新藥篩選基本方法
上一篇 / 下一篇 2007-08-05 18:27:34/ 個人分類:藥物分析
一、 隨機(jī)篩選
是最經(jīng)典的藥物篩選方式,在歷史上曾發(fā)揮過重要作用,特別在50~60年代較為變通。它用一個或多種生物試驗手段評篩化合物或自然資源?,F(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過隨機(jī)篩選得到的。隨機(jī)篩選典型代表,如利用細(xì)菌培養(yǎng)法從自然資源中篩選抗菌素,利用瘤株細(xì)胞培養(yǎng)法從多種來源的化學(xué)物質(zhì)中篩選抗癌藥物;70年代后利用受體(競爭)結(jié)合法隨機(jī)篩選神經(jīng)-精神性藥物等。
隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率較低,據(jù)統(tǒng)計,篩選800個化合物可發(fā)現(xiàn)一個有活性化合物,一個投放市場的藥物,常需篩選上萬個化合物,例如美國國家腫瘤研究所(NCI)每年篩選一萬個化合物,連續(xù)9年,只有一個成為上市藥物。尤其早期(50~60年代)隨機(jī)篩選常用整體動物試驗方法,不但速度慢、所獲信息少、耗資巨大,且不能有效地利用化合物資源。因此,隨機(jī)篩選遭到冷落,新藥研制部門,特別是藥物產(chǎn)業(yè)部門很少依靠隨機(jī)篩選做為發(fā)現(xiàn)新藥的主要手段。
隨著篩選技術(shù)方法的進(jìn)步和自動化技術(shù)在藥物篩選中的應(yīng)用,特別是90年代以來,組合化學(xué)在新藥發(fā)展研究中確立了重要的地位,隨機(jī)篩選又逐漸興起,甚至出現(xiàn)了專門從事隨機(jī)篩選的公司,例如有的公司(PanLabs)用全細(xì)胞、純化酶、受體或離子通道建立了45種篩方法,從微生物發(fā)酵液和其他自然產(chǎn)物中篩選導(dǎo)向化合物。又如英國的Xenova選用30個與疾病有關(guān)的靶標(biāo),建立篩選方法,從自然資源中篩選免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、癌和心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物,每年可完成100萬次以上的篩選實驗。
二、 經(jīng)驗式重復(fù)篩選
是使用最為廣泛的傳統(tǒng)的篩選方法,其基本程序如下圖所示。
這種篩選主要特點是合成篩選緊密配合,經(jīng)重復(fù)性(trial and error)試驗過程,根據(jù)構(gòu)效關(guān)系(SAR),不斷對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(structural modification),找到選擇性導(dǎo)向或候選化合物。它屬于定向合成與篩選,成敗的關(guān)鍵在于確定適當(dāng)?shù)暮Y選目標(biāo)和范圍,選好靶標(biāo)(target)和篩選指標(biāo)。60年代以來,特別是70年代以后,這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)研究中占主導(dǎo)地位。80年代以來這種篩選方式更強(qiáng)調(diào)靶標(biāo)的選擇,提出了基于機(jī)制的篩選(mechanism-based screening),即根據(jù)疾病性病的分子機(jī)制,選擇關(guān)鍵靶標(biāo),建立相應(yīng)篩選方法,進(jìn)行靶向篩選(targeted screening)。
417個藥物靶標(biāo)的系統(tǒng)分布
系統(tǒng)式疾病 所占比例(%)
外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 33
內(nèi)分泌 13
炎癥反應(yīng) 12
血液及造血 9
癌瘤 9
心腎系統(tǒng) 4
胃腸系統(tǒng) 4
免疫調(diào)節(jié) 4
維生素缺乏 3
泌尿系統(tǒng) 2
據(jù)統(tǒng)計,除去抗感染、抗病毒和抗寄生蟲類藥物以外,制藥工業(yè)用來做為藥物靶向篩選的靶標(biāo)已有條有417種,包括受體、酶、離子通道等,涉及10個系統(tǒng)的功能或知患(。在人類基因組計劃完成后這種靶標(biāo)可增至3000-4000個。據(jù)統(tǒng)計,人類疾病有30000種,但藥物能控制和改善的只有100-150種。未得到控制和改善的疾病大多數(shù)與基因有關(guān),每一種疾病大約涉及5-10個基因。因此,靶向篩選是新藥篩選的一個有發(fā)展?jié)摿Φ闹匾较蚝皖I(lǐng)域。
三、 藥物合理設(shè)計與篩選
也稱基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計與篩選(structure-based drug design and screening)或稱理性發(fā)現(xiàn)(rational discovery).
這種篩選的策略是將基于機(jī)制的篩選與藥物合理設(shè)計融合為一體,為了進(jìn)行藥物合理設(shè)計,必須獲得靶標(biāo)大分子的結(jié)構(gòu),特別是三維結(jié)構(gòu)的信息。因此,該種篩選策略的第一步是靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)分析。在實施中也可取已知三維結(jié)構(gòu)的靶標(biāo),直接進(jìn)行藥物合理設(shè)計,做為工作的起始點。如果大分子一級結(jié)構(gòu)已知,三維結(jié)構(gòu)尚水闡明者,可根據(jù)同源蛋白模建等方法預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。大分子一級結(jié)構(gòu)不清,只有配體結(jié)構(gòu)信息的,根據(jù)其配體推導(dǎo)藥效基因(bparmacophore)模型,或提出假想受體,間接設(shè)計化合物。
合理性藥物發(fā)現(xiàn)需要理論計算-藥物設(shè)計-化學(xué)合成-生物篩選密切配合,缺一不可,其關(guān)鍵在于藥物設(shè)計。成功的藥物合理設(shè)計可大量減少化學(xué)合成和生物篩選的工作量,提高新藥發(fā)現(xiàn)的機(jī)率,降低獎金投入;不成功的藥物合理設(shè)計,則無異于經(jīng)驗式重復(fù)篩選。目前這種篩選在學(xué)術(shù)技術(shù)領(lǐng)域里受重視,在經(jīng)驗和理論上也取得一定進(jìn)展,但在應(yīng)用領(lǐng)域里,取得成功的例子不多。因此,有人稱理性藥物發(fā)現(xiàn)的時代尚未到來。藥物合理設(shè)計仍屬于輔助手段。
(來自紅軍長征論壇)
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