一、 隨機(jī)篩選

是最經(jīng)典的藥物篩選方式，在歷史上曾發(fā)揮過重要作用，特別在50～60年代較為變通。它用一個或多種生物試驗手段評篩化合物或自然資源?，F(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過隨機(jī)篩選得到的。隨機(jī)篩選典型代表，如利用細(xì)菌培養(yǎng)法從自然資源中篩選抗菌素，利用瘤株細(xì)胞培養(yǎng)法從多種來源的化學(xué)物質(zhì)中篩選抗癌藥物；７０年代后利用受體（競爭）結(jié)合法隨機(jī)篩選神經(jīng)－精神性藥物等。

隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率較低，據(jù)統(tǒng)計，篩選８００個化合物可發(fā)現(xiàn)一個有活性化合物，一個投放市場的藥物，常需篩選上萬個化合物，例如美國國家腫瘤研究所（ＮＣＩ）每年篩選一萬個化合物，連續(xù)９年，只有一個成為上市藥物。尤其早期（５０～６０年代）隨機(jī)篩選常用整體動物試驗方法，不但速度慢、所獲信息少、耗資巨大，且不能有效地利用化合物資源。因此，隨機(jī)篩選遭到冷落，新藥研制部門，特別是藥物產(chǎn)業(yè)部門很少依靠隨機(jī)篩選做為發(fā)現(xiàn)新藥的主要手段。

隨著篩選技術(shù)方法的進(jìn)步和自動化技術(shù)在藥物篩選中的應(yīng)用，特別是９０年代以來，組合化學(xué)在新藥發(fā)展研究中確立了重要的地位，隨機(jī)篩選又逐漸興起，甚至出現(xiàn)了專門從事隨機(jī)篩選的公司，例如有的公司（PanLabs）用全細(xì)胞、純化酶、受體或離子通道建立了４５種篩方法，從微生物發(fā)酵液和其他自然產(chǎn)物中篩選導(dǎo)向化合物。又如英國的Xenova選用３０個與疾病有關(guān)的靶標(biāo)，建立篩選方法，從自然資源中篩選免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、癌和心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物，每年可完成１００萬次以上的篩選實驗。

二、 經(jīng)驗式重復(fù)篩選

是使用最為廣泛的傳統(tǒng)的篩選方法，其基本程序如下圖所示。

這種篩選主要特點是合成篩選緊密配合，經(jīng)重復(fù)性（trial and error）試驗過程，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系（ＳＡＲ），不斷對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾（structural modification）,找到選擇性導(dǎo)向或候選化合物。它屬于定向合成與篩選，成敗的關(guān)鍵在于確定適當(dāng)?shù)暮Y選目標(biāo)和范圍，選好靶標(biāo)（target）和篩選指標(biāo)。60年代以來，特別是70年代以后，這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)研究中占主導(dǎo)地位。８０年代以來這種篩選方式更強(qiáng)調(diào)靶標(biāo)的選擇，提出了基于機(jī)制的篩選（mechanism-based screening）,即根據(jù)疾病性病的分子機(jī)制，選擇關(guān)鍵靶標(biāo)，建立相應(yīng)篩選方法，進(jìn)行靶向篩選（targeted screening）。

４１７個藥物靶標(biāo)的系統(tǒng)分布

系統(tǒng)式疾病                    所占比例（％）

外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)       ３３

內(nèi)分泌                              １３

炎癥反應(yīng)                         １２

血液及造血                         ９

癌瘤                                     ９

心腎系統(tǒng)                            ４

胃腸系統(tǒng)                            ４

免疫調(diào)節(jié)                             ４

維生素缺乏                        ３

泌尿系統(tǒng)                             ２

據(jù)統(tǒng)計，除去抗感染、抗病毒和抗寄生蟲類藥物以外，制藥工業(yè)用來做為藥物靶向篩選的靶標(biāo)已有條有４１７種，包括受體、酶、離子通道等，涉及１０個系統(tǒng)的功能或知患（。在人類基因組計劃完成后這種靶標(biāo)可增至３０００－４０００個。據(jù)統(tǒng)計，人類疾病有３００００種，但藥物能控制和改善的只有１００－１５０種。未得到控制和改善的疾病大多數(shù)與基因有關(guān)，每一種疾病大約涉及５－１０個基因。因此，靶向篩選是新藥篩選的一個有發(fā)展?jié)摿Φ闹匾较蚝皖I(lǐng)域。

三、 藥物合理設(shè)計與篩選

也稱基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計與篩選(structure-based drug design and screening)或稱理性發(fā)現(xiàn)（rational discovery）.

這種篩選的策略是將基于機(jī)制的篩選與藥物合理設(shè)計融合為一體，為了進(jìn)行藥物合理設(shè)計，必須獲得靶標(biāo)大分子的結(jié)構(gòu)，特別是三維結(jié)構(gòu)的信息。因此，該種篩選策略的第一步是靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)分析。在實施中也可取已知三維結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)，直接進(jìn)行藥物合理設(shè)計，做為工作的起始點。如果大分子一級結(jié)構(gòu)已知，三維結(jié)構(gòu)尚水闡明者，可根據(jù)同源蛋白模建等方法預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。大分子一級結(jié)構(gòu)不清，只有配體結(jié)構(gòu)信息的，根據(jù)其配體推導(dǎo)藥效基因(bparmacophore)模型，或提出假想受體，間接設(shè)計化合物。

合理性藥物發(fā)現(xiàn)需要理論計算－藥物設(shè)計－化學(xué)合成－生物篩選密切配合，缺一不可，其關(guān)鍵在于藥物設(shè)計。成功的藥物合理設(shè)計可大量減少化學(xué)合成和生物篩選的工作量，提高新藥發(fā)現(xiàn)的機(jī)率，降低獎金投入；不成功的藥物合理設(shè)計，則無異于經(jīng)驗式重復(fù)篩選。目前這種篩選在學(xué)術(shù)技術(shù)領(lǐng)域里受重視，在經(jīng)驗和理論上也取得一定進(jìn)展，但在應(yīng)用領(lǐng)域里，取得成功的例子不多。因此，有人稱理性藥物發(fā)現(xiàn)的時代尚未到來。藥物合理設(shè)計仍屬于輔助手段。

(來自紅軍長征論壇)