CDE正式發(fā)布《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)》

基泰生物

2023.10.26

指導(dǎo)原則

為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的非臨床研究與評(píng)價(jià)，提高企業(yè)研發(fā)效率，9月27日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起施行。

該指導(dǎo)原則適用的抗體偶聯(lián)藥物( Antibody-DrugConjugate，ADC)是指通過(guò)連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段的一類生物技術(shù)藥物，旨在增強(qiáng)藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)，臨床上主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。

該指導(dǎo)原則指出了抗體偶聯(lián)藥物的四大非臨床研究考量。

第一是藥理學(xué)——非臨床藥理學(xué)研究是基于抗體偶聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)特征和產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)來(lái)開展，除了藥物的整體藥理/藥效作用外，還需要對(duì)其各個(gè)組成部分的藥理作用進(jìn)行研究：主要可以從ADC藥物的親和力研究、小分子殺傷機(jī)制研究等進(jìn)行設(shè)計(jì)。

第二是安全藥理學(xué)——在開始臨床試驗(yàn)之前，通常應(yīng)獲得抗體偶聯(lián)藥物對(duì)重要系統(tǒng)功能（包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）影響的信息。

第三是藥代動(dòng)力學(xué)——抗體偶聯(lián)藥物的偶聯(lián)結(jié)構(gòu)特性導(dǎo)致其體內(nèi)過(guò)程多樣，因此，生物分析方法具有一定的復(fù)雜性。在進(jìn)行藥代樣品生物分析前，需要根據(jù)其組成、理化特性、體內(nèi)代謝情況，以及對(duì)檢測(cè)靈敏度和線性范圍的要求等因素綜合考量，選擇和建立合適的檢測(cè)方法，并完成相應(yīng)的分析方法學(xué)驗(yàn)證。

第四是毒理學(xué)——在整個(gè)《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)》所占篇幅比重最長(zhǎng)，一般情況下，ADC作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，根據(jù)與靶點(diǎn)結(jié)合后反應(yīng)的情況，也可能需要開展不同組分的單獨(dú)毒性研究。本原則的毒理學(xué)涉及一般毒理學(xué)、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、組織交叉反應(yīng)、制劑安全性、毒代動(dòng)力學(xué)等要素。

此外，本原則還針對(duì)在ADC研究中人體首次用藥的起始劑量以及支持臨床試驗(yàn)和上市的非臨床考慮等作了相關(guān)闡述。

人體首次用藥的起始劑量方面：將動(dòng)物劑量與人體劑量進(jìn)行等效劑量種屬間換算，針對(duì)晚期腫瘤患者的抗體偶聯(lián)藥物，常用方法是基于嚙齒類動(dòng)物STD10，免疫激動(dòng)特性的ADC，應(yīng)基于最低預(yù)期生物效應(yīng)水平（MABEL）估算起始劑量。

支持臨床試驗(yàn)和上市的非臨床研究方面：針對(duì)晚期腫瘤患者的抗體偶聯(lián)藥物，當(dāng)早期臨床試驗(yàn)方案為每3周或4周給藥1次時(shí)，考慮到ADC的半衰期較長(zhǎng)，非臨床毒性研究應(yīng)至少給藥2次。

靶抗體特異性、連接子穩(wěn)定性、荷載小分子等都可能影響ADC藥物的安全性，即便是相同靶點(diǎn)或荷載小分子的ADC藥物在研發(fā)過(guò)程中也應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)，其非臨床研究應(yīng)遵循創(chuàng)新藥物研發(fā)的一般原則，合理進(jìn)行探索和確證性研究。

國(guó)內(nèi)ADC賽道

預(yù)計(jì)2030年，全球ADC市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)647億美元，中國(guó)ADC藥物市場(chǎng)有望達(dá)到662億元。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的ADC藥物共15個(gè)，其中2022年羅氏TDM1（HER2）銷售22.88億美元，新一代ADC代表DS8201顯示出驚艷的療效數(shù)據(jù)，2022銷售超13億美元。

全球ADC交易事件持續(xù)上升，中國(guó)ADC研發(fā)已走在全球前列。ADC藥物投融資事件逐漸繁榮，2023年輝瑞430億美元收購(gòu)Seagen，國(guó)內(nèi)自2022年以來(lái)國(guó)內(nèi)ADC公司掀起了“出?！笨癯?，多個(gè)10億美金以上交易。

截至2023年10月，國(guó)內(nèi)已上市7款A(yù)DC藥物，除榮昌生物的維迪西妥單抗為首款國(guó)產(chǎn)ADC藥物，其余6款均為進(jìn)口產(chǎn)品。近年來(lái)，國(guó)家有意引導(dǎo)ADC藥物行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展，逐年出臺(tái)規(guī)范性和支持性的行業(yè)政策，在國(guó)家政策和廣闊市場(chǎng)前景的驅(qū)動(dòng)下，國(guó)內(nèi)企業(yè)已在這一領(lǐng)域做了大量布局。

從在研產(chǎn)品進(jìn)程、企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品的在研管線數(shù)量來(lái)看，國(guó)內(nèi)進(jìn)行相關(guān)ADC布局的企業(yè)超過(guò)100家，榮昌生物的在研管線數(shù)量居于中國(guó)ADC藥企第一梯隊(duì)，榮昌生物的維迪西托單抗已納入醫(yī)保范圍；緊隨其后的是科倫博泰、樂(lè)普生物、東曜藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)，ADC研發(fā)進(jìn)度相對(duì)靠前。

從藥物研發(fā)的技術(shù)層面來(lái)看，當(dāng)前ADC藥物研發(fā)的難度在整個(gè)生物醫(yī)藥領(lǐng)域中都相對(duì)較高，ADC由抗體、連接物與小分子藥物三部分構(gòu)成，利用抗體的特異性，ADC將化療毒素作為有效載荷在腫瘤組織定點(diǎn)釋放，其選擇的化療藥通常靜脈毒性高，因此毒性也是ADC藥物研發(fā)需要進(jìn)一步克服的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，一些明星藥物和知名大藥企也在毒性問(wèn)題上“翻車”。

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