網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) | 為什么要在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中結(jié)合中藥代謝組？

邁維代謝

2022.10.01

上期內(nèi)容我們從基礎(chǔ)上了解了一下網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的整體流程以及涵蓋的內(nèi)容，本期我們一起來了解一下為什么要在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中結(jié)合中藥代謝組學(xué)？

不利用中藥代謝組對(duì)中藥飲片（中藥復(fù)方）中進(jìn)行物質(zhì)鑒定會(huì)存在的問題？

在之前的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中，大家主要追求的是在不進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫信息進(jìn)行分析得到最終的中藥-成分-靶點(diǎn)-疾?。ㄖ兴?成分-靶點(diǎn)-疾病-靶點(diǎn)-通路）結(jié)果，但是脫離于實(shí)際的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)下，必然會(huì)帶來很多問題。

例如在數(shù)據(jù)收集模塊中，首先需要知道中藥飲片（中藥復(fù)方）中的成分，之前主要依賴的方式是從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫，例如TCMSP、TCMID、TCM等數(shù)據(jù)庫中獲取成分表格然后進(jìn)行篩選關(guān)鍵成分，但是這樣會(huì)存在兩個(gè)問題。

①最終篩選出來的物質(zhì)同質(zhì)性太嚴(yán)重，例如中藥物種女貞子和三七通過利用常規(guī)設(shè)定參數(shù)（OB和DL）進(jìn)行篩選，最終得到的物質(zhì)中都有槲皮素這個(gè)物質(zhì)，首先不可否認(rèn)這一物質(zhì)存在其功效，但是這一物質(zhì)也存在很多物種中，過分關(guān)注這個(gè)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致復(fù)方或飲片藥效機(jī)制中存在一方治百病，這明顯存在極大的不合理性。這一結(jié)果也不符合我們想要利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來篩選中藥質(zhì)量標(biāo)志物中物質(zhì)具有特異性這一要求。

②中藥復(fù)方中的物質(zhì)并不是簡(jiǎn)單的飲片物質(zhì)加和，同時(shí)在中藥“君臣佐使”理論體系中，有主要發(fā)揮作用的物質(zhì)以及輔助發(fā)揮功效的物質(zhì)，因此，單單只將所有飲片中的物質(zhì)都納入相同權(quán)重的考慮顯然不合理。

而我們也能從SCI文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來發(fā)表文獻(xiàn)已經(jīng)不能發(fā)表相對(duì)具有影響力的文章。

而結(jié)合中藥代謝組學(xué)對(duì)中藥飲片、復(fù)方進(jìn)行物質(zhì)鑒定之后，能明顯提高文章的影響力，同時(shí)也能有效的避開結(jié)果的同質(zhì)性，進(jìn)一步為中藥藥效機(jī)制的研究建立更加夯實(shí)的基礎(chǔ)。

因此在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究中，結(jié)合上中藥代謝組學(xué)能夠同時(shí)符合《網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評(píng)價(jià)指南》和中藥質(zhì)量標(biāo)志物篩選，一方面為中藥藥效機(jī)制的闡明提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，另一方面也為中藥質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的中藥物種如何進(jìn)行中藥代謝組檢測(cè)？

依據(jù)所研究的目的不一樣，我們將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的中藥代謝組檢測(cè)分為兩種類型。

①將中藥產(chǎn)地（組織部位）-飲片-成分聯(lián)系起來，一方面滿足網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的成分結(jié)果，同時(shí)也建立起飲片的Q-marker。

②從飲片-方對(duì)-復(fù)方不同組合中鑒定出物質(zhì)差異，從而找到藥效主要物質(zhì)，建立起復(fù)方的Q-marker。

中藥代謝組檢測(cè)

對(duì)于中藥中成分的檢測(cè)，之前主流的方式主要是LC和NMR，少數(shù)中也會(huì)利用到LC-MS這樣的技術(shù)平臺(tái)，而得益于技術(shù)平臺(tái)的迭代更新以及物質(zhì)數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)展，勢(shì)必可以拓展我們對(duì)于中藥物種中成分的了解。

邁維代謝目前自建植物代謝物數(shù)據(jù)庫包含20000種以上，同時(shí)覆蓋初生和次生代謝物，中藥物種、飲片和復(fù)方的檢出均在800-1300種。

獲取中藥代謝組數(shù)據(jù)后如何結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究篩選候選成分？

獲取到飲片或復(fù)方的代謝成分后，我們可以結(jié)合四個(gè)方面來進(jìn)行候選成分的篩選：

①利用OB（口服利用度）+DL（藥物類似性）來進(jìn)行成分篩選

從TCMSP（目前還可以使用）數(shù)據(jù)庫中獲取所有記錄的物質(zhì)，將獲取的飲片、復(fù)方中的物質(zhì)與該數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)（利用Excel中的vlookup函數(shù)）后（具體的數(shù)據(jù)庫使用詳情見下期內(nèi)容），之后結(jié)合OB和DL進(jìn)行篩選，最終得到的結(jié)果如下：

②利用含量差異進(jìn)行成分篩選

因?yàn)樵谥兴幋x組的檢測(cè)中采用的不同產(chǎn)地或者不同組織等方面的方案設(shè)計(jì)，因此我們同樣可以利用這些差異來進(jìn)行差異成分的篩選，一般的篩選條件為VIP值和FC值（或結(jié)合p值），篩選得到的物質(zhì)也可以納入候選成分考慮，一般得到的結(jié)果如下：

③利用已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的文獻(xiàn)中具有藥效的物質(zhì)納入篩選成分

例如三七皂苷R1是存在三七根莖中的重要皂苷類化合物，廣泛用于研究心血管疾病、抗纖維化、止血、組織損傷的修復(fù)治療等，但是在TCMSP數(shù)據(jù)庫中其OB=4.27%，DL=0.13，很容易被第一項(xiàng)策略忽略掉最終影響藥效機(jī)制，因此在成分篩選的時(shí)候我們一定程度上也要考慮到目前已有的藥理學(xué)文獻(xiàn)。

④引入藥物篩選規(guī)則“里賓斯基五規(guī)則”

在藥物篩選中，往往會(huì)參考“里賓斯基五規(guī)則”，符合里賓斯基五規(guī)則的化合物會(huì)有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會(huì)有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。

分子量小于500Da

結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體（包括羥基、氨基）的數(shù)量不超過5個(gè)

氫鍵受體數(shù)量不超過10個(gè)

脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值logP在-2~5之間

可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè)

以上4個(gè)原則單獨(dú)篩選得到的成分可以進(jìn)行整合，也可以組合不同的篩選原則來進(jìn)行篩選，最終篩選得到的成分就可以進(jìn)行下一步的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)工作。

本期關(guān)于為何要在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中應(yīng)用中藥代謝組學(xué)來獲取中藥飲片/復(fù)方的代謝物這一原因我們就分析到這里，接下來幾期我們就正式應(yīng)用中藥代謝組所獲取的數(shù)據(jù)來實(shí)際操作一遍如何進(jìn)行成分靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)、疾病靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、GO和KEGG富集分析、網(wǎng)絡(luò)圖繪制的內(nèi)容。

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