重磅綜述 | 脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如何影響壽命

麥特繪譜

2020.12.03

黃花清瘦人不瘦，狂風(fēng)不動(dòng)一身愁。當(dāng)代俊男靚女們無不談“脂”色變，對(duì)其避而遠(yuǎn)之，為了甩掉它也是八仙過海，各顯神通。其實(shí)，脂質(zhì)作為生物體必需的組分，其功能也是至關(guān)重要的。小編今天就和大家分享一篇德國馬克斯·普朗克衰老生物學(xué)研究所Linda Partridge教授團(tuán)隊(duì)2017年10月發(fā)表在Trends in Biochemical Sciences雜志上，題為“Good Ol’ Fat: Links between Lipid Signaling and Longevity”的綜述文章，文章對(duì)脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與壽命的相關(guān)性研究進(jìn)行了回顧和綜述。

通訊作者：Linda Partridge教授

（圖片源于網(wǎng)絡(luò)）

摘要

衰老是疾病發(fā)生發(fā)展的最大風(fēng)險(xiǎn)因素之一。因此，理解調(diào)節(jié)衰老的生物分子及其機(jī)制對(duì)于開發(fā)改善老年人健康壽命的最優(yōu)干預(yù)措施至關(guān)重要。通常認(rèn)為脂肪對(duì)長壽具有負(fù)面影響，因而忽略了對(duì)它的研究。但最近的研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)作為信號(hào)分子可能對(duì)健康和長壽有益，并且這些研究還揭示了衰老和脂質(zhì)信號(hào)之間的復(fù)雜聯(lián)系。本篇綜述總結(jié)了目前的一些證據(jù)，指明脂質(zhì)代謝的變化，特別是脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化，是影響健康衰老的潛在機(jī)制。

要點(diǎn)

1. 衰老是復(fù)雜的，對(duì)其基本機(jī)制的深入理解為干預(yù)和促進(jìn)健康長壽奠定了基礎(chǔ)。

2. 多種延長壽命的干預(yù)措施在進(jìn)化上是保守的，因此在模式生物中的衰老研究與人類息息相關(guān)。

3. 最近的研究指出，線蟲在多種壽命延長措施的干預(yù)下，特定的脂質(zhì)信號(hào)分子可作為線蟲的健康調(diào)節(jié)劑。

4. 脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與衰老間的關(guān)系是一個(gè)方興未艾的領(lǐng)域，并且在促進(jìn)健康和延長壽命的干預(yù)方面具有巨大潛力。

衰老可以被調(diào)節(jié)

環(huán)境和遺傳干預(yù)可以延長多種模式生物的壽命，這一發(fā)現(xiàn)促使眾多科學(xué)家去研究和探索衰老的生物學(xué)基礎(chǔ)。通過對(duì)衰老相關(guān)疾?。ㄈ绨┌Y，神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病等）機(jī)制的研究，可以幫助我們探尋預(yù)防這些疾病的最佳方案。最近有科學(xué)家提出了九種不同的衰老特征，這為我們探究長壽和健康衰老的潛在機(jī)理提供了參考準(zhǔn)則。這些標(biāo)志物相互作用，尤其是在代謝水平更甚，但調(diào)控這些互作的機(jī)制我們?nèi)灾跎?。有趣的是，最近多個(gè)研究指出多種脂質(zhì)在延長壽命的干預(yù)措施中具有重要作用，這表明脂質(zhì)代謝可能在健康衰老中處于關(guān)鍵地位。這篇綜述主要關(guān)注最近研究所揭示的脂質(zhì)信號(hào)分子，特別是在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）中的脂質(zhì)分子，在延長壽命的干預(yù)措施中所發(fā)揮的作用。這些脂質(zhì)信號(hào)大多數(shù)通過核受體（nuclear receptor，NR）轉(zhuǎn)錄因子來誘導(dǎo)壽命延長的轉(zhuǎn)錄變化，而其他信號(hào)則通過再平衡脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)來達(dá)到延長壽命的結(jié)果。最后，本文還討論了這些脂質(zhì)及其效應(yīng)物的保守性，以及它們?nèi)绾卧诎ㄈ祟愒趦?nèi)的不同生物中發(fā)揮作用。

秀麗隱桿線蟲的核受體和永久性幼蟲形成

生物體對(duì)不同環(huán)境條件做出應(yīng)答的能力是保證發(fā)育和長壽的基礎(chǔ)。生物可以通過例如產(chǎn)生激素和調(diào)節(jié)核受體等不同方式來整合這些反應(yīng)。為了應(yīng)對(duì)多種外界刺激，核受體作為分子開關(guān)，其反式激活活性受到親脂性激素的控制。

因?yàn)閴勖糖乙子诨虿僮?，秀麗隱桿線蟲已成為探究延長壽命的干預(yù)措施以及多種核受體在其中扮演角色的關(guān)鍵模式生物。在秀麗隱桿線蟲研究最多的核受體是DAF-12（永久性幼蟲形成相關(guān)基因）。daf-12和大約30個(gè)其他daf基因能夠控制L1幼蟲發(fā)育狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，使幼蟲或進(jìn)入一種被稱為永久性幼蟲的耐壓滯育狀態(tài)，或進(jìn)入生殖發(fā)育的狀態(tài)（框1）。DAF-12反式激活活性受其配體dafrachronic酸（dafrachronic acids ，DA）的調(diào)節(jié)，DA是膽固醇衍生物，其生成受到環(huán)境條件的嚴(yán)格控制。除了永久性幼蟲的形成，DAF-12還調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，發(fā)育周期和壽命。DAF-12調(diào)節(jié)壽命的方式很復(fù)雜，因?yàn)樗梢栽诘蜏鼗蚋邷厍闆r下分別延長或縮短壽命。有趣的是，溫度影響壽命的調(diào)節(jié)機(jī)制與DA無關(guān)。

框 1. 秀麗隱桿線蟲的生命周期

線蟲的生命周期已經(jīng)被廣泛描述，簡而言之，在受精卵的胚胎發(fā)育之后，線蟲經(jīng)歷了四個(gè)不同的幼蟲階段（L1-L4），最終達(dá)到成年和性成熟。在L1結(jié)束時(shí)，過度擁擠、高溫或饑餓等壓力條件會(huì)觸發(fā)線蟲采取另一種稱為永久性幼蟲的發(fā)育途徑，永久性幼蟲可以在壓力條件下長期存活。一旦條件改善，永久性幼蟲在L4階段恢復(fù)發(fā)育，然后達(dá)到成年并繁殖。

圖I. 秀麗隱桿線蟲在22°C的生命周期箭頭上的數(shù)字代表從上一階段過渡到下一階段需要的時(shí)間（小時(shí)數(shù)）。

由膽固醇和胰島素信號(hào)介導(dǎo)的長壽

其他延長壽命的干預(yù)措施也需要DAF-12及其配體DA。一個(gè)經(jīng)典的例子是胰島素/胰島素樣生長因子信號(hào)（the insulin/insulin-like growth factor signaling，IIS）通路，這是一個(gè)進(jìn)化保守的營養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)，它調(diào)節(jié)包括發(fā)育和壽命在內(nèi)大量的生物學(xué)過程。IIS通路的抑制能夠延長多種模式生物的壽命，這些影響部分是通過調(diào)控保守的FOXO轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的。在線蟲中，哺乳動(dòng)物胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）的同源基因daf-2和胰島素受體的突變導(dǎo)致長壽線蟲的產(chǎn)生，而這種長壽需要線蟲FOXO同源轉(zhuǎn)錄因子DAF-16的存在。有趣的是，daf-2與daf-12基因相互作用以調(diào)節(jié)壽命，這種相互作用是復(fù)雜的，因?yàn)镈AF-12分別在DA存在或不存在的情況下，在daf-2突變的線蟲中起到延緩衰老或促進(jìn)衰老的作用。這一觀察結(jié)果表明，DAF-12和DA都是抑制IIS來誘導(dǎo)長壽的基礎(chǔ)（圖1）.

圖1 減少胰島素/胰島素樣信號(hào)（Insulin/Insulin-Like Signaling，IIS）以依賴DAF-16/DAF-12/NSBP-1的方式延長壽命。在野生型秀麗隱桿線蟲中，IIS磷酸化并負(fù)調(diào)控膽固醇結(jié)合蛋白NSBP-1和DAF-16轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)IIS減少，這些蛋白去磷酸化并遷移到細(xì)胞核中，并以膽固醇依賴的方式相互作用以調(diào)節(jié)促長壽基因的轉(zhuǎn)錄。通過減少IIS延長壽命的過程也依賴于DAF-12及其配體DA。在沒有DA或膽固醇過高的情況下，IIS減少的線蟲線蟲不能最大限度地延長壽命?？s寫：C，膽固醇；DA，dafrachronic酸；I，胰島素；P，磷酸。

IIS的減弱與壽命之間的關(guān)聯(lián)不僅受到DAF-16的調(diào)控，還受到多種其他蛋白質(zhì)的調(diào)控。其中，線蟲固醇結(jié)合蛋白1 （the nematode sterol-binding protein 1，NSBP-1）作為膽固醇的探測器，因其能結(jié)合膽固醇而備受關(guān)注。NSBP-1與DAF-16相似，在高胰島素信號(hào)下被AKT磷酸化，進(jìn)而被遷移出核。相反，當(dāng)IIS減弱，并且當(dāng)膽固醇濃度較低時(shí)，DAF-16和NSBP-1進(jìn)入細(xì)胞核并相互作用（圖1）。這兩種蛋白質(zhì)都調(diào)節(jié)部分與脂質(zhì)代謝和衰老相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。然而，NSBP-1是否可以調(diào)控額外的DAF-16靶基因，以及這種FOXO調(diào)控機(jī)制是否在哺乳動(dòng)物中保守，尚不清楚。此外，DAF-12和DAF-16在永久性幼蟲形成時(shí)對(duì)DA合成產(chǎn)生了負(fù)反饋，這表明它們的相互作用影響了膽固醇水平，可能通過NSBP-1對(duì)衰老進(jìn)行調(diào)節(jié)。

DAF-12的果蠅同源轉(zhuǎn)錄因子DHR96通過調(diào)節(jié)多種靶基因以結(jié)合膽固醇和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。由IIS減弱誘導(dǎo)的增強(qiáng)型外源性解毒作用需要DHR96參與，但延長壽命不需要，而且延長壽命不受該基因移除的影響。daf-12的哺乳動(dòng)物同源轉(zhuǎn)錄因子法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）也參與膽固醇和脂質(zhì)代謝。FXR的表達(dá)隨衰老相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激而降低，并在脂肪肝的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。然而，目前尚不清楚FXR是否在哺乳動(dòng)物壽命調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。除了調(diào)節(jié)不同NR的活性，IIS還可以調(diào)節(jié)甲羥戊酸途徑，從而產(chǎn)生固醇和異戊二烯類化合物，這為IIS及其與膽固醇的相互作用增加了額外的復(fù)雜性。

飲食限制是否通過脂質(zhì)信號(hào)促進(jìn)長壽?

IIS網(wǎng)絡(luò)的激活與飲食限制（dietary restriction，DR）有關(guān)，這是最有效的延長壽命和促進(jìn)健康的干預(yù)措施。DR可籠統(tǒng)的定義為通過減少食物攝入量以避免營養(yǎng)失調(diào)，在80多年前首次報(bào)道了DR延長大鼠壽命的研究。從那以后，研究表明，DR可以提高酵母、線蟲、果蠅、小鼠甚至靈長類動(dòng)物的健康和壽命。此外，DR在人類中也能改善健康狀況，并且對(duì)與衰老相關(guān)疾病（如癌癥、糖尿病和心血管疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)因素產(chǎn)生有益影響。在秀麗隱桿線蟲中，至少存在9種不同的DR機(jī)制，它們?cè)谡{(diào)節(jié)壽命的方式上存在差異。這些機(jī)制大致可以分為以下三類。

圖2 不同的飲食限制（Dietary Restriction，DR）模式依賴脂質(zhì)信號(hào)促進(jìn)長壽。對(duì)秀麗隱桿線蟲不同的DR干預(yù)存在（至少有部分存在）獨(dú)立的延長壽命的機(jī)制，但它們似乎都依賴于某些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，這些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)假定的脂質(zhì)信號(hào)起反應(yīng)。因此，eat-2突變導(dǎo)致的壽命延長依賴于NHR-49和NHR-62，盡管它們各自的脂質(zhì)配體（如果存在）尚不清楚。NHR-62也參與了BDR延長壽命的過程，至少在低食物供給情況下是這樣，該過程需要NHR-8和DA的參與，盡管它們相互作用的性質(zhì)尚不清楚。IF依賴于DAF-16和AP-1以實(shí)現(xiàn)最大程度的壽命延長，但NSBP-1是否在其中發(fā)揮作用尚不清楚。

通過eat-2突變限制飲食

eat-2的基因突變擾亂了線蟲咽部的乙酰膽堿受體亞基，減少吞咽和食物攝入，從而模擬DR，延長壽命可高達(dá)40%。有趣的是，通過對(duì)eat-2突變體的RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)肝核因子4α（hepatic nuclear factor 4α，HNF4α）樣NR同源物nhr-62是DR誘導(dǎo)延長壽命的關(guān)鍵因素（圖2）。DR的其他特征，如甘油三酯降低和自噬增強(qiáng)，也至少部分依賴于nhr -62依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。此外，NHR-62控制脂肪分解和脂肪酸去飽和相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而暗示了脂質(zhì)代謝在這種DR介導(dǎo)的壽命延長中的作用。

除了NHR-62，另一個(gè)HNF4α樣同源物NHR-49也能調(diào)節(jié)線蟲的脂質(zhì)代謝和壽命。這種NR對(duì)于eat-2延長壽命也是必需的，通過RNAi敲低nhr-49后，會(huì)使eat-2延長壽命的結(jié)果反轉(zhuǎn)。eat-2的壽命延長依賴于NHR-49對(duì)β-氧化相關(guān)基因的調(diào)控。然而，是否有脂類作為NHR-49或NHR-62的配體仍不清楚（圖2）。在小鼠和果蠅中，HNF-4調(diào)節(jié)脂肪代謝以應(yīng)對(duì)饑餓，其配體是游離的脂肪酸。因此，有可能是HNF-4蛋白控制了一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)“饑餓信號(hào)”的產(chǎn)生。在DR中，這些信號(hào)將依次作為這些NR的配體和壽命調(diào)控的基礎(chǔ)。

通過稀釋細(xì)菌性食物來限制飲食

大約40年前，有學(xué)者首次報(bào)道了稀釋細(xì)菌性食物（Dilution of bacterial food，BDR）可以延長秀麗隱桿線蟲的壽命。BDR線蟲中DA生物合成的關(guān)鍵酶DAF-9的表達(dá)水平升高。令人驚訝的是，在這種情況下，延長壽命需要DA但不需要它的受體DAF-12。相反，DA依賴于另一種NR，即NHR-8，它調(diào)控膽固醇平衡，對(duì)壽命延長發(fā)揮有益作用（圖2）。此外，NHR-8作用于let-363的上游。let-363是mTOR的線蟲同源物，而mTOR是一種重要的代謝調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)I養(yǎng)攝取作出反應(yīng)，進(jìn)而影響生殖細(xì)胞系的可塑性。這一觀察結(jié)果很有趣，因?yàn)镈R通常與生育率下降有關(guān)，盡管在果蠅中壽命和繁殖力是不相關(guān)的。雖然還不清楚DA是否直接與NHR-8結(jié)合，但這些結(jié)果提供了一種新的聯(lián)系，即在DR中，類固醇信號(hào)、mTOR和壽命之間是相互聯(lián)系的。強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)很重要，BDR通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子SKN-1的功能，以非自主的細(xì)胞方式調(diào)節(jié)壽命，這提示存在一個(gè)或多個(gè)“饑餓信號(hào)”。此外，NHR-62似乎部分調(diào)控了BDR的應(yīng)答，這提示該轉(zhuǎn)錄因子參與了至少兩種不同的DR，即eat -2突變和BDR。

飲食限制的間斷性禁食方法

間斷性進(jìn)食（intermittent fasting，IF）是另一種以充足的食物供給和完全停止食物供給為周期變化的DR模式。與之前介紹的DR模式類似，IF能延長諸如小鼠和線蟲等的許多物種的壽命。有趣的是，與足量喂食的小鼠相比，IF干預(yù)的小鼠攝入的卡路里與之持平甚至更多，但I(xiàn)F卻仍有延長壽命的作用。這種現(xiàn)象提示了IF能誘導(dǎo)某種比卡路里攝入量更重要的“饑餓信號(hào)”。兩天供給食物兩天停止供給食物的間斷性禁食模式能延長秀麗隱桿線蟲的生命周期，而這是依靠至少兩種轉(zhuǎn)錄因子：DAF-16和AP-1實(shí)現(xiàn)的。這兩種轉(zhuǎn)錄因子對(duì)IF誘導(dǎo)的長壽的調(diào)節(jié)機(jī)制部分是通過影響E3泛素連接酶的表達(dá)，而E3泛素連接酶通過反式作用使蛋白穩(wěn)定（蛋白質(zhì)合成和降解過程的調(diào)控）以響應(yīng)“饑餓信號(hào)”（圖2）。

線蟲不能合成膽固醇，將膽固醇從食物中移除會(huì)終止IF對(duì)壽命延長的誘導(dǎo)作用。僅移除成年階段線蟲的膽固醇供給能夠得到類似的結(jié)果，這說明這種作用與其所處的發(fā)育階段無關(guān)。由于DAF-2誘導(dǎo)的長壽需要NSBP-1對(duì)DAF-16的調(diào)節(jié)，而NSBP-1的調(diào)控又受膽固醇的影響，研究者猜測IF誘導(dǎo)的壽命延長可能也與NSBP-1與膽固醇及DAF-16的結(jié)合相關(guān)。使用RNAi干擾DAF-16或NSBP-1表達(dá)能部分削弱IF誘導(dǎo)的壽命延長作用，這與之前的猜想一致。然而，關(guān)于膽固醇是如何調(diào)節(jié)DAF-16，是僅調(diào)節(jié)其亞細(xì)胞定位還是同時(shí)調(diào)節(jié)其反式激活能力，目前的研究仍未給出明確的答案。

飲食限制影響哺乳動(dòng)物的脂肪代謝

在哺乳動(dòng)物中，DR同樣能延長壽命，影響脂肪的儲(chǔ)存和如生長激素(growth hormone，GH)、瘦素和脂聯(lián)素等多種激素的生成。這些激素同時(shí)也受一種下丘腦來源的促生長激素釋放激素（growth-hormone releasing-hormone，GHRH）的調(diào)節(jié)。缺乏GHRH的小鼠有著較低的瘦素水平和較高的脂聯(lián)素水平，相對(duì)而言也更為長壽。然而，已經(jīng)過GHRH敲除處理的長壽小鼠，其壽命仍能通過DR被進(jìn)一步延長，這說明DR并不依賴于這一特定的激素調(diào)控衰老過程。

一項(xiàng)關(guān)于DR對(duì)小鼠和大鼠轉(zhuǎn)錄水平的改變的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與激素信號(hào)通路和脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因被嚴(yán)重干擾。在小鼠中的進(jìn)一步研究指出，DR會(huì)影響多種脂肪酸的飽和度和脂肪酸鏈的延伸。有趣的是，DR引起的脂質(zhì)改變與正常衰老過程不同，后者更傾向于特定地影響磷脂的構(gòu)成。因此，DR調(diào)節(jié)壽命的背后機(jī)制之一，可以被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝來實(shí)現(xiàn)的，盡管其因果關(guān)系仍不明確。

數(shù)項(xiàng)在人體內(nèi)進(jìn)行的研究建立了膽固醇水平與死亡率間的關(guān)系。有趣的是，先前進(jìn)行的人口研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長壽個(gè)體的后代相對(duì)的含有更健康的膽固醇標(biāo)志物。這表明了家族性的長壽可能調(diào)節(jié)控制膽固醇的穩(wěn)態(tài)。特別的，對(duì)飲食進(jìn)行短干預(yù)（限制12.5—25%的卡路里攝入）已足以使膽固醇標(biāo)志物回歸一個(gè)更健康的水平。這些結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了膽固醇穩(wěn)態(tài)與壽命之間存在著顯著的聯(lián)系。然而，膽固醇作為一種信號(hào)分子在哺乳動(dòng)物衰老過程中發(fā)揮的有益作用目前尚不清楚。

生殖細(xì)胞系清除信號(hào)與長壽的關(guān)系

與DR及抑制IIS通路類似，生殖細(xì)胞系的清除也是一種有效的干預(yù)手段，在包括線蟲、果蠅、小鼠、大鼠乃至人類的多種生物的壽命延長中發(fā)揮作用。多項(xiàng)研究表明，生殖細(xì)胞系能夠產(chǎn)生部分協(xié)調(diào)衰老和生殖的信號(hào)，其在脂質(zhì)代謝過程中發(fā)揮著重要作用。在秀麗隱桿線蟲中，生殖系清除會(huì)促進(jìn)脂肪的積累，壽命延長以及壓力抵抗能力的提高。這些表型與SKN-1，TCER-1，DAF-16、NRs DAF-12、NHR-80和NHR-49等多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控有關(guān)（圖3）。

圖3 生殖細(xì)胞系清除通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝延長壽命。生殖系細(xì)胞阻遏DA的生成，這將導(dǎo)致DAF-16和DAF-12的轉(zhuǎn)錄活性被抑制。與之相對(duì)的，生殖細(xì)胞系清除使DA的重新產(chǎn)生，通過TAF-16和DAF-12激活包括脂質(zhì)代謝基因在內(nèi)的促長壽基因的轉(zhuǎn)錄。以上這些改變促進(jìn)了相應(yīng)脂質(zhì)信號(hào)的產(chǎn)生，并激活了諸如NHR-49、NHR-80及SKN-1在內(nèi)的促進(jìn)長壽的下游轉(zhuǎn)錄因子。然而目前我們對(duì)這些脂質(zhì)信號(hào)尚不了解，對(duì)油酰乙醇酰胺（oleoylethanolamide，OEA）在生殖細(xì)胞系清除下是否作為NHR-80配體也尚不清楚。

與IIS通路的抑制類似，DAF-12同樣需要DA的協(xié)助，且daf-12突變后，通過生殖系清除引起的壽命延長作用被廢止了。而daf-9或daf-36等編碼DA生物合成相關(guān)酶的基因發(fā)生突變時(shí)，生殖細(xì)胞系清除的線蟲的壽命減少，這與DAF-12對(duì)DA的依賴相一致。由此得出DAF-12與DA的相互作用是生殖系清除引起的壽命延長機(jī)制的基礎(chǔ)。

除了DAF-12，生殖細(xì)胞系清除引起的壽命延長也依賴于DAF-16以及轉(zhuǎn)錄因子對(duì)諸如脂肪酶和乙酰輔酶A還原酶等的靶標(biāo)基因的調(diào)控。這些基因參與脂質(zhì)的代謝調(diào)控并且產(chǎn)生特定的脂質(zhì)信號(hào)，這些脂質(zhì)信號(hào)在生殖細(xì)胞系清除的條件下誘導(dǎo)壽命的延長。進(jìn)一步地，生殖系清除的線蟲的DAF-12可以在腸道中產(chǎn)生一種親脂信號(hào)，該信號(hào)可以通過KRI-1蛋白促進(jìn)DAF-16的核定位。

另一種NR，NHR-80，在生殖系清除調(diào)控的長壽中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NHR-80調(diào)控一種能產(chǎn)生油酸的去飽和酶，F(xiàn)AT-6的轉(zhuǎn)錄。油酸是一種單不飽和脂肪酸，該脂肪酸的生成能鞏固長壽表型。然而，關(guān)于油酸是如何有利于長壽表型的目前仍不清楚。并且由于NHR-49和NHR-80在DR和生殖系清除引起的長壽中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些干預(yù)措施在衰老調(diào)控中可能有著部分共同的機(jī)制。

生殖系清除通過上調(diào)如哺乳動(dòng)物溶酶體相關(guān)脂肪酶(lysosome associated lipase，LIPA)的同源物L(fēng)IPL-4等脂肪酶促進(jìn)脂肪的分解。秀麗隱桿線蟲的脂肪儲(chǔ)存于腸道中，LIPL-4在腸道中的過表達(dá)能誘導(dǎo)長壽。然而，盡管脂肪的分解代謝增加，生殖系清除的秀麗隱桿線蟲卻有著更多的脂肪積累。這些額外積累的脂肪來自于未消耗的卵黃，而激活SKN-1的信號(hào)分子也來自于此。SKN-1，一種與哺乳動(dòng)物Nrf2同源來自于“cap’n’collar ”家族的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)蛋白酶活性和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的表達(dá)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有趣的是，最新研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)生殖系清除處理后，不僅脂質(zhì)分解代謝過程被激活，脂質(zhì)合成代謝過程也被激活了。脂質(zhì)轉(zhuǎn)化效率的提高是通過DAF-16和TCER-1實(shí)現(xiàn)的，這兩種蛋白質(zhì)也都是生殖系清除引起的長壽中所必須的。這種對(duì)壽命的調(diào)節(jié)模式在進(jìn)化過程中相對(duì)保守，因?yàn)橹|(zhì)轉(zhuǎn)化效率的提高也是DR介導(dǎo)的果蠅壽命延長的基礎(chǔ)，而DR也能提高小鼠的脂質(zhì)轉(zhuǎn)化效率，因此生殖系清除與DR在維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面有著部分重疊的功能作用。

脂質(zhì)在治療疾病和延長壽命上的應(yīng)用

在秀麗隱桿線蟲中，LIPL-4似乎還通過生成一種單不飽和脂肪酸即脂肪酸油酰乙醇酰胺（OEA）來誘導(dǎo)壽命延長。OEA作為一種新型的溶酶體信號(hào)分子，可以通過結(jié)合溶酶體脂質(zhì)伴侶LBP-8，來誘導(dǎo)其核定位并激活NHR-80和NHR-49的活性。有實(shí)驗(yàn)表明，通過飲食添加OEA可以延長線蟲的壽命，這進(jìn)一步凸顯了脂質(zhì)信號(hào)在延長壽命中的關(guān)鍵作用。然而，目前尚不清楚該脂質(zhì)信號(hào)是否以細(xì)胞自主方式起作用，和/或OEA是否通過調(diào)節(jié)NHR-80和NHR-49下游的基因轉(zhuǎn)錄來影響壽命。有文獻(xiàn)表明在DR和生殖系清除下，這些NRs與長壽相關(guān)，因此我們可以猜測這種長壽調(diào)控模式會(huì)在進(jìn)化上趨于保守。

除了OEA外，補(bǔ)充其他單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids， MUFA），例如油酸和棕櫚油酸，也可以延長線蟲的壽命，但并非所有的油酸都有功效。另外，MUFA（不包括其衍生的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFA））還可以延長組蛋白-3-賴氨酸-4三甲基化（H3K4me3）缺陷的線蟲的壽命。此外，還有研究表明，MUFA豐富的飲食似乎可以預(yù)防人類的糖尿病和心血管疾病。但是目前尚不清楚這些MUFA如何發(fā)揮其有益作用。相比之下，ω-6PUFA延長線蟲壽命的機(jī)制是相對(duì)清楚的，ω-6PUFA主要通過誘導(dǎo)線蟲細(xì)胞的自噬來延長其壽命。此外，ω-6PUFA和其他PUFA在人細(xì)胞系中也可以誘導(dǎo)自噬（框 2），因此，這個(gè)機(jī)制在進(jìn)化上可能是保守的。MUFA，PUFA和壽命之間的關(guān)系很復(fù)雜。在長壽線蟲和長壽人類的后代中觀察到較高的MUFA：PUFA比值，這表明較高的PUFA含量可能有害。一般認(rèn)為，PUFAs更易于氧化，它可以通過進(jìn)一步產(chǎn)生自由基來增加氧化損傷。因此，只有特定的PUFA在沒有達(dá)到臨界閾值的情況下才可能對(duì)生物體具有有益作用。

隨著脂質(zhì)代謝在衰老過程中的作用逐漸被人們所了解，利用已有的知識(shí)來治療疾病的時(shí)機(jī)已經(jīng)到來。例如，最近的一項(xiàng)遺傳學(xué)篩查顯示，通過遺傳或藥理學(xué)方法抑制膽固醇的生物合成足以改善Rett綜合征小鼠模型的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)并延長其壽命。類似地，Cockayne綜合征的小鼠模型在補(bǔ)充了酮體β-羥基丁酸酯后，改善了其衰老相關(guān)表型。這些研究強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)在多種疾病治療中的重要作用。相應(yīng)地，兒童使用中鏈甘油三酸酯（medium-chain triglyceride， MCT）補(bǔ)充劑可用于治療耐藥性癲癇，目前已被廣泛應(yīng)用。MCT補(bǔ)充劑會(huì)促進(jìn)人體轉(zhuǎn)換為生酮狀態(tài)，其中脂質(zhì)成為首選的能量來源。同樣，最近發(fā)現(xiàn)酮體補(bǔ)充劑可將肌肉中的能量源從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸瘧B(tài)的脂質(zhì)。這種轉(zhuǎn)換增強(qiáng)了人在體育活動(dòng)中的表現(xiàn)，但是否有助于健康和壽命的延長還有待確定。這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)檫@說明這些脂質(zhì)補(bǔ)充劑不僅可以用于疾病的治療，而且還可以用于促進(jìn)健康的衰老。

框 2. 自噬和脂質(zhì)代謝

自噬是一種高度調(diào)節(jié)的過程，可響應(yīng)包括饑餓等多種應(yīng)激降解細(xì)胞成分，與健康和長壽高度相關(guān)。?自噬起始于自噬體（autophagosome， AP）（一種膜結(jié)構(gòu)）的形成，自噬體接著吞噬分子和/或細(xì)胞器，隨后與溶酶體融合并降解內(nèi)含物。因?yàn)锳P的形成需要特定的脂質(zhì)，因此會(huì)受到多種膜成分的調(diào)節(jié)。例如，在酵母中的研究表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域富含的脂質(zhì)，如磷脂酰肌醇3-磷酸酯，可以募集參與AP形成的蛋白質(zhì)。此外，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)是正常自噬的基礎(chǔ)，因?yàn)樨?fù)責(zé)TG和固醇酯的酶的缺失會(huì)完全阻斷饑餓誘導(dǎo)的自噬。這些研究強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)在自噬調(diào)節(jié)中的基本作用，而且這種調(diào)節(jié)不僅發(fā)生在調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的脂質(zhì)信號(hào)/轉(zhuǎn)錄因子水平上，而且還發(fā)生在膜成分水平上。

脂質(zhì)組學(xué)引領(lǐng)潮流

為了鑒定和定量與上述多種干預(yù)措施相關(guān)的脂質(zhì)種類，研究人員正在利用脂質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，即通過質(zhì)譜技術(shù)分析脂質(zhì)代謝物。脂質(zhì)組學(xué)正在迅速打開通往信息新世界的大門，這些信息能夠指出在調(diào)控各種生物過程中起關(guān)鍵作用的各種脂質(zhì)物。例如，最近開展的一項(xiàng)關(guān)于脂質(zhì)組成的薈萃分析研究了多種組織內(nèi)各種脂質(zhì)與最大壽命之間的相關(guān)性，這項(xiàng)研究涉及了包括小鼠，蝙蝠和人類在內(nèi)的多達(dá)35種不同物種。該分析表明，在長壽命物種中更容易發(fā)現(xiàn)以飽和狀態(tài)存在的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)。雖然沒有直接分析，但這一觀察結(jié)果也顯示了較高的MUFA：PUFA比率。相比之下，與能量相關(guān)的脂質(zhì)，例如甘油三酸酯（triacyglycerols， TG），在長壽命物種中更可能處于不飽和狀態(tài)。盡管還處在起步階段，這項(xiàng)研究仍強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)組學(xué)研究在鑒定脂質(zhì)種類及其與長壽相關(guān)性方面的潛能。

結(jié)束語和未來方向

最近的研究開始發(fā)現(xiàn)不同脂質(zhì)（尤其是信號(hào)分子）與衰老調(diào)節(jié)之間的顯著聯(lián)系。有趣的是，本文討論的多種延長壽命的干預(yù)措施都包括對(duì)延長壽命至關(guān)重要的潛在蛋白質(zhì)和脂類。例如，在IIS減弱和生殖系清除的過程中，DAF-12和DAF-16都參與了壽命調(diào)節(jié)。類似地，NHR-49和NHR-80是DR和生殖系清除過程中誘導(dǎo)長壽的基礎(chǔ)。此外，脂質(zhì)代謝和特定脂質(zhì)分子（例如油酸）的積累對(duì)于干預(yù)誘導(dǎo)的長壽甚至正常衰老也十分重要。所有這些結(jié)果都表明盡管脂質(zhì)代謝處于不同的水平，但仍然受多種延長壽命的干預(yù)措施的影響，這進(jìn)一步支持了脂質(zhì)促進(jìn)長壽的效應(yīng)。但是，這些開創(chuàng)性研究也留下了許多待解決的問題（請(qǐng)參照懸而未決的問題）。未來的研究應(yīng)通過調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝的酶的表達(dá)來解決脂質(zhì)信號(hào)、其調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子以及其對(duì)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響之間的關(guān)聯(lián)。

懸而未決的問題

1. 我們可以使用特定的脂質(zhì)作為促進(jìn)健康和延長壽命的干預(yù)措施嗎？

2. 饑餓信號(hào)是否可以延長壽命？如果可以，他們是否是保守的，并且在正常情況下是否能促進(jìn)健康長壽？

3. 哪些細(xì)胞/器官產(chǎn)生的脂質(zhì)分子與健康和長壽相關(guān)？

4. HNF-4相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子是否能調(diào)節(jié)線蟲以外生物的壽命？

5.?補(bǔ)充的脂質(zhì)（例如中鏈脂肪酸）是否能與特定的NR結(jié)合或促使代謝機(jī)制向增強(qiáng)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而產(chǎn)生饑餓信號(hào)？

6. 脂質(zhì)代謝增強(qiáng)（轉(zhuǎn)換）是壽命調(diào)節(jié)的保守機(jī)制嗎？

7. 我們還能識(shí)別出其他促進(jìn)健康和延長壽命的脂質(zhì)信號(hào)嗎？它們與已知或未知NR相關(guān)聯(lián)嗎？