Nature reviews| 極具潛力的色氨酸代謝途徑，貫通腸道菌群與藥靶！

中科新生命蛋白代謝多組學(xué)

2020.9.10

色氨酸（Trp）是人體必需的氨基酸。色氨酸代謝受腸道微生物直接或間接調(diào)節(jié)，其代謝產(chǎn)物具有免疫、代謝、神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，已成為各類疾病的治療靶點(diǎn)。色氨酸代謝物作為菌群-宿主間的橋梁物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了腸道菌群與藥靶的貫通，為腸道菌群相關(guān)的研究在藥靶方向的應(yīng)用轉(zhuǎn)化帶來了新的機(jī)遇和可能性。

2019年，德國海德堡大學(xué)神經(jīng)和腦腫瘤免疫學(xué)專家Michael Platten在《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》發(fā)表了關(guān)于Trp代謝產(chǎn)物的生理作用及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥等疾病中的作用，并對藥物開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)的相關(guān)論文。今天小編為各位老師分享該綜述的一些主要觀點(diǎn)。

色氨酸代謝與藥物開發(fā)

體內(nèi)游離色氨酸的水平由食物攝取量和3條色氨酸代謝途徑的活性決定。一小部分游離色氨酸（Trp）用于蛋白質(zhì)合成以及神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素）和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑（如色胺）的生成。95%以上的游離色氨酸是色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑的降解底物。

Trp代謝物與一系列疾病的聯(lián)系，引起了極大關(guān)注，特別是代謝途徑中限速酶吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1），吲哚胺-2,3-雙加氧酶2（IDO2）, 色氨酸-2,3-雙加氧酶（TDO）和犬尿氨酸單加氧酶（KMO），成為許多疾病治療的靶點(diǎn)。如下圖藍(lán)色框所示。

色氨酸代謝在多種疾病中的作用

（1）色氨酸代謝與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Trp代謝與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括亨廷頓病(HD)、阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和帕金森病(PD)。Trp代謝介導(dǎo)的神經(jīng)退行病性變的潛在機(jī)制包括通過Trp依賴的蛋白毒性、Trp代謝物的積累產(chǎn)生的興奮性毒性以及NAD+耗盡引起的能量失衡。

色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑的失衡，導(dǎo)致具有特定神經(jīng)活性特性的代謝產(chǎn)物過量，被認(rèn)為是多種神經(jīng)精神疾病的原因。例如，嚴(yán)重抑郁障礙與KP的3-羥基犬尿氨酸（3HK）分支代謝增加有關(guān)，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)毒性QA水平高于神經(jīng)保護(hù)性KA。在精神分裂癥患者中，KA水平的增加與認(rèn)知缺陷相關(guān)，而KA形成的減少與認(rèn)知功能的改善有關(guān)。

色氨酸代謝產(chǎn)物的神經(jīng)活性

（2）色氨酸代謝與感染性疾病

Trp代謝在宿主-病原互作中起著重要的調(diào)節(jié)作用。傳染病中，IDO1活性具有多效性，是一把雙刃劍。事實(shí)上，IDO1的作用是耗盡Trp使?fàn)I養(yǎng)不良的入侵者挨餓和重新編程，同時(shí)對急性感染期間未清除的微生物產(chǎn)生Trp依賴性的免疫抑制狀態(tài)。Trp衍生物作為免疫細(xì)胞中芳香烴受體（AHR）激動(dòng)劑也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，如IAld，在預(yù)防由念珠菌引起的黏膜念珠菌?。ㄒ环N真菌感染）中起著重要作用，潛在機(jī)制涉及IL-22的產(chǎn)生，提高了宿主對病原體感染和免疫病理的適應(yīng)性。

色氨酸代謝的免疫效應(yīng)

（3）色氨酸代謝與自身免疫性疾病

IDO1介導(dǎo)的Trp降解被視為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過度活躍的關(guān)鍵反饋機(jī)制。在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和自身免疫性糖尿病小鼠模型中，許多研究都證明了Trp代謝在調(diào)節(jié)疾病活動(dòng)中的相關(guān)性。

（4）色氨酸代謝與腫瘤

Trp代謝在癌癥中具有重要作用，通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)和增加癌細(xì)胞的惡性特性來促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展：

第一：Trp降解酶在多種癌癥中表達(dá)。如IDO1在約58%的人類腫瘤中表達(dá)，它的表達(dá)與多種癌癥的不良臨床結(jié)局相關(guān)。與IDO1催化相同反應(yīng)的TDO也被證明能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

第二：在成人T細(xì)胞白血病、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤、惡性黑色素瘤、肺癌和惡性膠質(zhì)瘤中檢測到全身Trp水平降低，這可能表明腫瘤微環(huán)境中Kyn和下游代謝物的局部限制性變化。

第三：有證據(jù)表明Trp降解在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和腫瘤免疫細(xì)胞浸潤中起作用。

第四：研究表明Trp代謝物能促進(jìn)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。例如，體外研究表明，TDO在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，在肺癌細(xì)胞中IDO1的過度表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，而敲除降低了其運(yùn)動(dòng)能力。

第五：有證據(jù)表明NAD+通過Trp從頭途徑在腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮作用。如在小鼠中，Trp代謝受損導(dǎo)致肝臟從頭合成NAD+受到抑制，通過DNA損傷促進(jìn)肝臟腫瘤的發(fā)生。在人腦膠質(zhì)瘤中，Trp從頭產(chǎn)生的NAD+可抵抗放化療誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。抑制Trp代謝也可能通過從頭形成NAD+來防止治療耐藥性。

小結(jié)

隨著對Trp代謝在神經(jīng)退行性變、自身免疫和癌癥等關(guān)鍵作用的認(rèn)識(shí)逐步增加，顯示出色氨酸代謝是很有前途的治療靶點(diǎn)。雖然藥物開發(fā)計(jì)劃主要集中在免疫腫瘤學(xué)中IDO1和TDO抑制劑的開發(fā)，但是有一些新的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥正迅速發(fā)展，例如急性胰腺炎中KMO抑制劑的開發(fā)。目前藥物開發(fā)的主要障礙是缺乏對免疫抑制Trp代謝的確切下游效應(yīng)機(jī)制的清楚理解。拋開這些挑戰(zhàn)，未來的研究和臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步闡明KP的成藥性。