李翔團(tuán)隊(duì)證實(shí)，低劑量尼古丁可激活NAD+合成、延緩衰老
減緩衰老，延年益壽，是許多人的愿景，但是隨著年齡的增長(zhǎng)，人類的各項(xiàng)身體機(jī)能（力量、靈活性、腦力等等）會(huì)不可避免的不斷衰弱。這不僅僅影響到個(gè)人，也給公共醫(yī)療乃至社會(huì)造成重大負(fù)擔(dān)。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物體氧化還原反應(yīng)中非常重要的輔酶，在包括代謝、衰老、細(xì)胞死亡、DNA修復(fù)和基因表達(dá)在內(nèi)的各種生物學(xué)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD+的穩(wěn)態(tài)平衡被破壞，導(dǎo)致其含量顯著下降，這與年齡相關(guān)的缺陷有關(guān)。
為了解決NAD+下降這一問(wèn)題，目前有開(kāi)源和節(jié)流兩種策略，即補(bǔ)充NAD+前體物質(zhì)或激活NAD+合成酶活性來(lái)增加NAD+的生物合成；或是降低NAD+消耗酶的活性來(lái)減少NAD+的消耗。
之前的許多研究表明，補(bǔ)充NAD+前體物質(zhì)，例如β-煙酰胺單核苷酸（NMN）、煙酰胺核苷（NR）、煙酰胺（NAM）或煙酸（NA），在小鼠模型中，能夠顯著逆轉(zhuǎn)衰老，延長(zhǎng)壽命。這也導(dǎo)致了NMN等產(chǎn)生的熱銷。
在哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞中，大多數(shù)NAD+前體通過(guò)NAD+補(bǔ)救途徑的限速酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）被“回收”為NAD+。但隨著年齡的增長(zhǎng)，NAMPT活性也會(huì)逐漸下降，這會(huì)導(dǎo)致NAD+消耗和認(rèn)知障礙。增強(qiáng)NAMPT活性或補(bǔ)充NAMPT，可以有效提高NAD+水平，緩解衰老相關(guān)癥狀。
因此，增強(qiáng)NAMPT活性可能是預(yù)防NAD+下降引起的衰老和年齡相關(guān)疾病的潛在策略。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所李翔團(tuán)隊(duì)在?Nature?子刊?Nature?Communications?上發(fā)表了題為：Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and?improves aging-related symptoms in male?mice by enhancing NAMPT activity?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，慢性低劑量尼古丁可作為NAD+生物發(fā)生的激活劑，通過(guò)激活NAD+補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵限速酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），顯著改善NAMPT活性、增加NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認(rèn)知功能，以及衰老相關(guān)癥狀。這些發(fā)現(xiàn)拓展了尼古丁的應(yīng)用，也為抗衰老提供新的靶點(diǎn)和方法。
NAD+參與一些列重要的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖和分化、能量代謝、DNA損傷修復(fù)、表觀遺傳修飾、細(xì)胞衰老、炎癥、晝夜節(jié)律等重要生理活動(dòng)。體內(nèi)的NAD+水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相關(guān)疾病的重要標(biāo)志。
有趣的是，煙草中的重要有害物質(zhì)尼古?。∟icotine），也是NAD+生物合成的次級(jí)代謝產(chǎn)物，NAD+途徑也受到尼古丁生物合成的協(xié)調(diào)調(diào)控。而且，尼古丁已被發(fā)現(xiàn)具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)特性。此外，NAD+補(bǔ)救途徑在包括細(xì)菌、植物、酵母和哺乳動(dòng)物在內(nèi)的各物種中都是保守的。因此，研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)尼古丁可能在NAD+補(bǔ)救途徑中發(fā)揮作用。
隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD+補(bǔ)救途徑的限速酶NAMPT的活性會(huì)逐漸下降，其活性依賴于SIRT1對(duì)其去乙?；潭取６鳶IRT1與NAMPT的結(jié)合也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱，導(dǎo)致NAMPT的乙?；街饾u升高。
通過(guò)抽煙攝入的尼古丁含量較多，這會(huì)導(dǎo)致成癮和長(zhǎng)期危害。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在飲水中添加極低含量的尼古丁，讓小鼠通過(guò)飲水?dāng)z入低劑量尼古丁。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠通過(guò)飲水長(zhǎng)期低劑量攝入尼古丁，能夠顯著改善NAMPT活性和NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認(rèn)知功能，以及衰老癥狀。
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尼古丁增強(qiáng)老年小鼠NAMPT活性
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具體來(lái)說(shuō)，低劑量尼古丁能夠促進(jìn)SIRT1與NAMPT的相互作用，降低NAMPT乙?；剑瑥亩鰪?qiáng)NAMPT活性，改善衰老組織能量代謝，增加NMN和NAD+含量。使用F18-FDG小動(dòng)物PET成像以及海馬能量測(cè)定儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，尼古丁逆轉(zhuǎn)了衰老雄性小鼠的葡萄糖高代謝。
尼古丁改善衰老引起的全身葡萄糖高代謝
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，尼古丁還能刺激神經(jīng)發(fā)生，抑制神經(jīng)炎癥，保護(hù)器官免受氧化應(yīng)激和端?？s短，改善細(xì)胞能量代謝障礙，延緩與年齡相關(guān)的退化和認(rèn)知能力下降。而這一過(guò)程不依賴過(guò)去認(rèn)為的煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)為低劑量尼古丁通過(guò)激活NAD+補(bǔ)救途徑來(lái)改善年齡相關(guān)癥狀并延緩衰老提供了證據(jù)。
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中科院深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所助理研究員楊靚為論文第一作者，李翔研究員為論文通訊作者。
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