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以嶺藥業(yè)靠連花清瘟驅(qū)動(dòng)業(yè)績(jī)能否持續(xù)？

2022.4.29

　　疫情期間，呼吸系統(tǒng)用中成藥連花清瘟膠囊/顆粒(下稱(chēng)“連花清瘟”)入選全國(guó)及部分省份的新冠肺炎診療方案，其生產(chǎn)企業(yè)以嶺藥業(yè)( 002603.SZ )也頻繁進(jìn)入公眾視線(xiàn)。4月28日晚間，該公司披露了其2021年年報(bào)。

　　報(bào)告期內(nèi)，以嶺藥業(yè)實(shí)現(xiàn)營(yíng)收及歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)分別為101.17億元和13.44億元，同比增長(zhǎng)15.19%及10.27%。

　　在年報(bào)中，以嶺藥業(yè)并未單獨(dú)披露外界最為關(guān)心的連花清瘟產(chǎn)品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。公司兩大主力產(chǎn)品線(xiàn)中，心腦血管類(lèi)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)營(yíng)收45.34億元，同比增長(zhǎng)31.56%。以連花清瘟產(chǎn)品為主的呼吸系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品線(xiàn)，實(shí)現(xiàn)營(yíng)收41.08億元，同比下降3.48%。

　　雖然呼吸系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品銷(xiāo)售收入有所下降，但作為對(duì)比，以嶺藥業(yè)2020這一產(chǎn)品線(xiàn)的收入為42.56億元，僅呼吸系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品在過(guò)去兩年間就為以嶺藥業(yè)帶來(lái)超過(guò)80億元的營(yíng)收。反映到二級(jí)市場(chǎng)，以嶺藥業(yè)的股價(jià)在今年4月上旬最高點(diǎn)曾超過(guò)40元/股，較2020年初漲幅約有400%。

　　自2020年1月，連花清瘟首次入選國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的試行第四版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(下稱(chēng)“新冠肺炎診療方案”)以來(lái)，該藥逐漸成為抗疫明星藥品。但在近期，包括上海在內(nèi)的多個(gè)疫情城市為健康居民發(fā)放連花清瘟產(chǎn)品，但一項(xiàng)連花清瘟預(yù)防新冠肺炎的臨床試驗(yàn)被部分業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為設(shè)計(jì)存在缺陷，讓這款藥品和以嶺藥業(yè)陷入輿論爭(zhēng)議。

　　一季度營(yíng)收凈利潤(rùn)雙下滑

　　披露2021年年報(bào)同期，以嶺藥業(yè)也公布了公司2022年第一季度報(bào)告。今年1-3月，公司營(yíng)收和凈利潤(rùn)雙雙出現(xiàn)下降，其中營(yíng)收為27.22億元，同比下降25.80%;歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)為4.84億元，同比下降28.22%。

　　財(cái)新注意到，這是自2020年以來(lái)，以嶺藥業(yè)第二次在單個(gè)季度的業(yè)績(jī)不及上年同期。2021年第四季度，以嶺藥業(yè)的營(yíng)收和歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)分別為20.05億元、1.20億元，同比下跌約14.13%、40.89%。

　　2011年以嶺藥業(yè)上市以來(lái)，心腦血管類(lèi)藥長(zhǎng)期是其第一大業(yè)務(wù)。2011年全年公司實(shí)現(xiàn)的19.93億元營(yíng)收中，心腦血管類(lèi)藥收入達(dá)到15.76億元，營(yíng)收占比接近80%。2019年，當(dāng)年以嶺藥業(yè)總營(yíng)收為58.25億元，其心腦血管類(lèi)藥收入30.96億元依然占公司總營(yíng)收超過(guò)50%。

　　時(shí)間來(lái)到2020年，新冠肺炎疫情席卷全球，國(guó)內(nèi)不同省市亦接連報(bào)告出現(xiàn)感染者。早在2009年甲型H1N1流感時(shí)被廣泛應(yīng)用并寫(xiě)入《甲型H1N1流感診療方案》的連花清瘟膠囊(顆粒)再次回歸大眾視線(xiàn)，自試行第四版《新冠肺炎診療方案》起被列為醫(yī)學(xué)觀(guān)察期間人員的推薦用中成藥。2020年4月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)連花清瘟在原批準(zhǔn)適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，增加“新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型”的新適應(yīng)癥。

　　以嶺藥業(yè)這款呼吸系統(tǒng)類(lèi)藥品自此開(kāi)始持續(xù)放量。雖然公司未曾單獨(dú)披露連花清瘟產(chǎn)品的銷(xiāo)量情況，但外界還是可以從公司年報(bào)中“呼吸系統(tǒng)類(lèi)”業(yè)績(jī)一欄中發(fā)現(xiàn)以嶺藥業(yè)業(yè)績(jī)出現(xiàn)了新的增長(zhǎng)點(diǎn)。

　　2020年，以嶺藥業(yè)實(shí)現(xiàn)營(yíng)收87.82億元，同比增長(zhǎng)50.76%。其中呼吸系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品貢獻(xiàn)收入42.56億元，同比增長(zhǎng)149.89%，超越心腦血管類(lèi)產(chǎn)品線(xiàn)，成為當(dāng)年公司第一大業(yè)務(wù)，占總營(yíng)收比重達(dá)到48.46%。國(guó)盛證券今年3月份一份研報(bào)曾指出“2020年公司感冒類(lèi)藥品收入達(dá)42億元，基本全部為連花清瘟?！?/p>

　　2021年，以嶺藥業(yè)呼吸系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品營(yíng)收出現(xiàn)下降，但仍貢獻(xiàn)收入41.08億元，占公司總營(yíng)收比重達(dá)到40.60%。心腦血管類(lèi)產(chǎn)品線(xiàn)貢獻(xiàn)收入45.34億元，同比增長(zhǎng)31.56%，重新成為公司第一大業(yè)務(wù)。

　　雖然兩條產(chǎn)品線(xiàn)此消彼長(zhǎng)，但連花清瘟近年來(lái)在公立醫(yī)療市場(chǎng)及零售端，均顯示出了不俗實(shí)力。

　　以嶺藥業(yè)在年報(bào)中引用米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，連花清瘟在2021上半年公立醫(yī)療市場(chǎng)中成藥感冒用藥銷(xiāo)售排名第一，占據(jù)43.5%的市場(chǎng)份額。排名第二的感冒清熱顆粒，僅占據(jù)6.7%的市場(chǎng)份額，兩者相差懸殊。在零售端，中康資訊數(shù)據(jù)顯示，連花清瘟產(chǎn)品在感冒用藥/清熱類(lèi)領(lǐng)域的市場(chǎng)份額在2017-2021年間由2.44%增至6.63%。

　　由于本次披露的2022年一季報(bào)中，以嶺藥業(yè)并未披露分產(chǎn)品的業(yè)績(jī)數(shù)據(jù)，外界無(wú)從知曉公司營(yíng)收及凈利潤(rùn)下滑的主因。但在近期，上海等多個(gè)疫情城市為居民發(fā)放連花清瘟膠囊產(chǎn)品，以及一項(xiàng)連花清瘟預(yù)防新冠肺炎的臨床試驗(yàn)引發(fā)爭(zhēng)議，公司股票也在4月15日和4月18日兩個(gè)交易日出現(xiàn)跌停。以嶺藥業(yè)能否延續(xù)此前兩年的業(yè)績(jī)較快速增長(zhǎng)，目前出現(xiàn)不確定性。

　　連花清瘟爭(zhēng)議不斷

　　2022年3月，在新發(fā)布的試行第九版《新冠肺炎診療方案》中，除將連花清瘟繼續(xù)列為中醫(yī)治療醫(yī)學(xué)觀(guān)察期推薦用藥外，還將其列為臨床治療期(確診病例)輕型和普通型推薦用藥。河北省中醫(yī)藥管理局3月24日印發(fā)的《河北省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥防治方案(試行第六版)》則將連花清瘟列入新冠肺炎患者密切接觸人群預(yù)防方。

　　以嶺藥業(yè)在其年報(bào)中介紹，連花清瘟產(chǎn)品是“首次應(yīng)用絡(luò)病理論探討外感溫?zé)岵“l(fā)病規(guī)律與治療，指導(dǎo)研發(fā)的ZL新藥”，不僅對(duì)甲型H1N1、H3N2、禽流感H7N9、乙型流感病毒等流感病毒具有殺滅作用，而且對(duì)其他多種傳染病病原體如副流感病毒、SARS、手足口病病毒、皰疹病毒等均有明顯抑制作用，同時(shí)可有效抑菌，調(diào)節(jié)免疫，抗炎退熱，止咳化痰。

　　但在治療新冠肺炎方面，連花清瘟現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在業(yè)內(nèi)仍然存有一定爭(zhēng)議。

　　以嶺藥業(yè)表示，2020年，連花清瘟開(kāi)展了治療新冠肺炎前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究，研究結(jié)果證實(shí)，與常規(guī)治療組相比，連花清瘟明顯提高臨床癥狀如發(fā)熱、乏力、咳嗽的消失率、CT影像好轉(zhuǎn)率和臨床治愈率。該研究發(fā)表于《Phytomedicine》，匯集了張伯禮院士、李蘭娟院士、鐘南山院士等“明星作者”，也是連花清瘟新適應(yīng)癥獲批的重要依據(jù)之一。

　　但這項(xiàng)臨床研究卻一度因入組人數(shù)少、開(kāi)放標(biāo)簽引發(fā)質(zhì)疑。其入組284名新冠肺炎患者，在2020年2月2日至15日期間招募，患者被隨機(jī)分配到連花清瘟組和對(duì)照組，兩組各有85.2%的患者接受了抗病毒藥物治療。研究主要終點(diǎn)是發(fā)燒、疲勞、咳嗽等癥狀的緩解，次要終點(diǎn)是癥狀恢復(fù)時(shí)間、CT影像好轉(zhuǎn)率以及臨床治愈率等。研究結(jié)果顯示，連花清瘟組第14天癥狀緩解率為91.5%，明顯高于對(duì)照組的82.4%。并且，連花清瘟組的癥狀恢復(fù)中位時(shí)間為7天，相比對(duì)照組的10天明顯縮短;臨床治愈率為78.9%，也高于對(duì)照組的66.2%。不過(guò)，重癥轉(zhuǎn)化率與對(duì)照組相似，分別為2.1%和4.2%，病毒測(cè)定轉(zhuǎn)化率也無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　香港大學(xué)統(tǒng)計(jì)與精算學(xué)系系主任、潘燊昌基金教授尹國(guó)圣撰文指出，連花清瘟的有效性仍然需要嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。所謂“雙盲”，即參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)生和病人均不知患者所服的藥物，從而客觀(guān)評(píng)價(jià)藥物的療效。與其相對(duì)的是“開(kāi)放標(biāo)簽”，即患者所服的藥物是已知的。

　　在尹國(guó)圣作為通訊作者的一篇論文中寫(xiě)道，盡管在疫情大流行的緊急情況下，開(kāi)放標(biāo)簽仍然不合理。只有在特殊的情形下，例如手術(shù)治療，雙盲試驗(yàn)才很難實(shí)現(xiàn)，然而生產(chǎn)與連花清瘟口服膠囊相似的安慰劑口服膠囊極容易實(shí)現(xiàn)。開(kāi)放式試驗(yàn)通常會(huì)導(dǎo)致偏差，因?yàn)闊o(wú)論臨床醫(yī)生和病人都可能會(huì)對(duì)新藥產(chǎn)生潛意識(shí)的心理傾向。非盲臨床試驗(yàn)不僅會(huì)導(dǎo)致潛在的選擇性偏差，還會(huì)對(duì)服用連花清瘟的病人產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。在某些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(例如減緩病痛)，安慰劑的有效性可以高達(dá)30%。

　　該論文進(jìn)一步說(shuō)明，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是14天內(nèi)的新冠癥狀(發(fā)燒、疲勞、咳嗽)的康復(fù)率，其中疲勞和咳嗽?xún)蓚€(gè)指標(biāo)由病人自己匯報(bào)狀況，病人知道自己是否服過(guò)連花清瘟。疾病緩解或癥狀表現(xiàn)通常屬于“軟”臨床終點(diǎn)(soft endpoint)，對(duì)此安慰劑效應(yīng)可以起到較強(qiáng)的作用并且容易識(shí)別(或由于試驗(yàn)的非盲而容易導(dǎo)致偏差)。但是，重癥轉(zhuǎn)化率和病毒測(cè)定轉(zhuǎn)化率通常屬于“硬”臨床終點(diǎn)(hard endpoint)，而安慰劑效應(yīng)對(duì)這些硬指標(biāo)的影響有限，因?yàn)榘参縿o(wú)法改變疾病的病理學(xué)性質(zhì)，也不能從根本上治愈疾病。

　　從前述臨床試驗(yàn)結(jié)果可以看到，“軟”臨床終點(diǎn)連花清瘟表現(xiàn)較好，但“硬”臨床終點(diǎn)未與對(duì)照組達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

　　另一項(xiàng)由河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、武警河北總隊(duì)醫(yī)院相關(guān)研究人員撰寫(xiě)的連花清瘟膠囊預(yù)防新冠肺炎的有效性和安全性研究論文，發(fā)表在了2021年11月《循證補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)》(Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine)。該項(xiàng)研究結(jié)論為，連花清瘟干預(yù)組核酸檢測(cè)陽(yáng)性率0.27%顯著低于對(duì)照組陽(yáng)性率1.14%(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，密接人群預(yù)防應(yīng)用連花清瘟可降低新冠肺炎陽(yáng)性感染率達(dá)76%，同時(shí)安全性良好。但這項(xiàng)試驗(yàn)因采用了“全開(kāi)放+空白對(duì)照”的設(shè)計(jì)，同樣收到了部分業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑。

　　藥智數(shù)據(jù)顯示，新冠疫情至今，關(guān)于連花清瘟治療新冠肺炎已有11項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，其中2項(xiàng)為雙盲，一是連花清瘟膠囊治療新冠肺炎無(wú)癥狀感染者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，正在進(jìn)行中;二是聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療比較連花清瘟膠囊和安慰劑治療輕、中度新冠肺炎患者有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心臨床研究，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，尚未開(kāi)始。

　　值得注意的是，以嶺藥業(yè)也在年報(bào)中介紹了連花清瘟膠囊“出?？挂摺钡倪M(jìn)程，該藥在科威特獲批新冠適應(yīng)癥，在烏茲別克斯坦入選了該國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的抗疫藥品白名單，在泰國(guó)、柬埔寨獲準(zhǔn)進(jìn)入新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院治療當(dāng)?shù)鼗颊?。與此同時(shí)，連花清瘟產(chǎn)品已經(jīng)在20多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。

　　實(shí)際上，早在2015年，連花清瘟就以意圖出海，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入二期臨床，但迄今未有結(jié)果。以嶺藥業(yè)表示，目前該研究已完成病例入組，正在進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析工作。但是，由于連花清瘟膠囊成分中含有制作麻黃堿的前體成分麻黃，這是一種在歐洲、澳洲等多國(guó)列入違禁品的成分。因此，該藥進(jìn)入上述發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)存在更多障礙。

連花清瘟以嶺藥業(yè)

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