藥物雷帕霉素在延緩衰老上的特異性機(jī)制
衰老是人體隨著年齡增長(zhǎng)身體結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能退化的一個(gè)必然過(guò)程，同時(shí)也是很多重大疾病的主要誘導(dǎo)因素。通過(guò)藥物干預(yù)延緩衰老和降低衰老相關(guān)疾病發(fā)生率被認(rèn)為是衰老生物學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)明星方向 。知名藥物雷帕霉素（Rapamycin）自1999年開(kāi)始被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于人類(lèi)后，作為抗器官移植排斥和抗癌藥物后已安全使用了二十多年。近幾年來(lái)，因其在幾乎所有的動(dòng)物模型中都展現(xiàn)出延緩衰老，延長(zhǎng)壽命的功效 ，并且發(fā)現(xiàn)其對(duì)老年人免疫系統(tǒng)有積極影響，雷帕霉素成為最有前途的抗衰老物質(zhì)之一。
目前認(rèn)為雷帕霉素通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路從而達(dá)到延緩衰老的效果。mTOR信號(hào)通路在體內(nèi)調(diào)節(jié)基本細(xì)胞生理代謝，如能量、營(yíng)養(yǎng)和壓力狀態(tài)，可以稱(chēng)為是細(xì)胞代謝的“主要開(kāi)關(guān)”。但是，雷帕霉素作為藥物，其副作用阻礙其在延緩衰老方面的應(yīng)用。因此，研究mTOR信號(hào)通路在衰老過(guò)程中的生物分子機(jī)制和優(yōu)化雷帕霉素及其類(lèi)似物的抗衰老的功效成為衰老研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。
近日，德國(guó)馬克斯普朗克衰老生物所 Linda Partridge 課題組聯(lián)合英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院和美國(guó)密歇根大學(xué)研究人員在 eLife 上發(fā)表文章 A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing ，揭示出藥物雷帕霉素和mTOR信號(hào)通路在延緩衰老上的一個(gè)全新的器官組織特異性機(jī)制。本研究被收錄在eLife的Aging, Geroscience and Longevity Special Issue。
通過(guò)利用經(jīng)典生物模型黑腹果蠅（Drosophila Melanogaster）， 作者系統(tǒng)地篩選出雷帕霉素對(duì)衰老相關(guān)生物標(biāo)志信號(hào)的影響，意外發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素能特異性提高果蠅腸道的組蛋白表達(dá)量 。組蛋白作為構(gòu)成染色質(zhì)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)保護(hù)機(jī)體DNA和控制基因表達(dá)起到關(guān)鍵作用。然而，目前并沒(méi)有報(bào)道指出雷帕霉素和生物體內(nèi)的組蛋白水平存在聯(lián)系。
通過(guò)進(jìn)一步的體內(nèi)遺傳實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)雷帕霉素通過(guò)招募eIF3轉(zhuǎn)錄因子，繞過(guò)經(jīng)典的mTOR – eIF4E 信號(hào)途徑，從而特異性的在腸道中提高組蛋白的表達(dá)量。令人驚訝的是，組蛋白含量提高后其細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)形狀結(jié)構(gòu)也相應(yīng)發(fā)生改變 （圖1）。
圖1. 雷帕霉素處理改變果蠅腸道營(yíng)養(yǎng)吸收細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)形狀結(jié)構(gòu)
有意思的是，特異性的在腸道營(yíng)養(yǎng)吸收細(xì)胞中調(diào)節(jié)組蛋白的表達(dá)量會(huì)影響組蛋白的甲基化修飾，從而激活腸道的細(xì)胞自噬系統(tǒng)，重現(xiàn)雷帕霉素對(duì)健康和長(zhǎng)壽上的效果。包括減少腸道腫瘤的發(fā)生率，維持腸道健康和延長(zhǎng)壽命 （圖2）。細(xì)胞自噬作為一種重要的生物體內(nèi)“清潔”機(jī)制，適度提高其水平能改善老年機(jī)體的健康。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，組蛋白通過(guò)提高自噬相關(guān)蛋白Bchs的基因表達(dá)，激活細(xì)胞自噬系統(tǒng)，從而延緩機(jī)體衰老。
圖2. 經(jīng)雷帕霉素處理或遺傳方法提高腸道中組蛋白的表達(dá)量的果蠅具有較少腸道腫瘤和較長(zhǎng)的壽命
重要的是，這個(gè)雷帕霉素調(diào)控組蛋白表達(dá)量，從而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的特異性機(jī)制在哺乳動(dòng)物小鼠的腸道吸收細(xì)胞中同樣觀察得到 （圖3）。這表明雷帕霉素調(diào)控組蛋白水平從而延緩衰老可能是一種普遍性的生物機(jī)制，在人體中也有可能發(fā)生。
圖3. 雷帕霉素處理改變小鼠腸道營(yíng)養(yǎng)吸收細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)形狀結(jié)構(gòu)
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素能特異地影響腸道吸收細(xì)胞而發(fā)揮其促進(jìn)健康，延緩衰老的作用；另外，也表明組蛋白除了學(xué)界傳統(tǒng)認(rèn)為的結(jié)構(gòu)功能外，也可以作為T(mén)OR和細(xì)胞自噬的關(guān)鍵連接點(diǎn)，起到調(diào)控生物體生理代謝和基因表達(dá)的能力（圖4）。此發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了我們對(duì)衰老生物過(guò)程的認(rèn)識(shí)，也為新興的靶向藥物治療提供了關(guān)鍵依據(jù)，為未來(lái)設(shè)計(jì)新的抗衰老靶點(diǎn)提供重要的參考。
圖4. 雷帕霉素通過(guò)改變組蛋白水平和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)激活細(xì)胞自噬，從而達(dá)到提高腸道健康和延緩衰老的效果
本文第一作者呂宇軒，在2014年獲得歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO） 博后長(zhǎng)期獎(jiǎng)學(xué)金資助，作為EMBO和瑪麗居里學(xué)者加入德國(guó)馬克斯普朗克衰老生物所衰老生物學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)科學(xué)家 Linda Partridge 課題組，長(zhǎng)期從事衰老的分子機(jī)制和藥物誘導(dǎo)長(zhǎng)壽的機(jī)理研究，希望通過(guò)篩選已知藥物找出新的靶點(diǎn)，為抗衰老提供新的可行的科學(xué)方案。
