何川教授eLife最新表觀遺傳學(xué)成果
7月2日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《eLife》在線刊登了芝加哥大學(xué)何川教授（Chuan He）和俄亥俄州立大學(xué)Li Wu帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究成果，題為“N6-methyladenosine of HIV-1 RNA regulates viral infection and HIV-1 Gag protein expression”。這項(xiàng)研究結(jié)果指出了HIV-1 RNA的m6A修飾在病毒感染和HIV-1蛋白合成過程中所發(fā)揮的作用。
何川教授主要從事化學(xué)生物學(xué)、核酸化學(xué)和生物學(xué)、遺傳學(xué)等方面的研究。近年來在甲基化修 飾，尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)。迄今已在Nature，Science等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了150余篇論文。曾榮獲美國(guó)癌癥 研究青年科學(xué)家獎(jiǎng)，凱克基金會(huì)醫(yī)學(xué)研究杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，并當(dāng)選為頂級(jí)生命醫(yī)學(xué)研究院HHMI研究員。他的最新研究成果請(qǐng)點(diǎn)擊：何川教授亮點(diǎn)推薦中國(guó)學(xué)者成果：診癌從血液入手；何川教授全面解讀核酸上的那些修飾；何川教授Nature闡析新型RNA修飾。
宿主蛋白質(zhì)與HIV-1的相互作用可顯著調(diào)節(jié)病毒復(fù)制和發(fā)病機(jī)理。與HIV-1核酸或病毒蛋白相互作用的宿主蛋白，可增強(qiáng)或抑制細(xì)胞中病毒的復(fù)制。 最近有研究分析了HIV-1 RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)模型及其與病毒蛋白的相互作用，然而，目前還不太清楚宿主蛋白質(zhì)是否能在轉(zhuǎn)錄后期修改HIV-1 RNA，這可能影響RNA和宿主或病毒蛋白之間的相互作用，從而影響HIV-1的感染。
N 6-methyladenosine (m6A)是在真核生物中最普遍的內(nèi)部信使RNA(mRNA)修飾，并且在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色。這種甲基化是可逆的，可被一個(gè) reader蛋白家族特異性地識(shí)別。m 6A修飾廣泛分布于哺乳動(dòng)物的mRNAs中，富含在終止密碼子的3’ 翻譯區(qū)(UTR)，也出現(xiàn)在5 ' UTR和長(zhǎng)外顯子區(qū)。近40年來人們知道，流感病毒、腺病毒、勞斯氏肉瘤病毒和猴病毒40 的RNAs，是m 6 A甲基化的，然而，m6A修飾對(duì)病毒復(fù)制的影響尚不清楚。
最近的研究顯示， HIV? -1 RNA的m 6A修飾可顯著影響病毒的復(fù)制和基因表達(dá)。Lichinchi等人報(bào)道稱，HIV? -1 mRNA包含多個(gè)m 6A修飾，CD4 + T細(xì)胞系中的病毒感染，可提高宿主和病毒mRNAs中的m6A水平，從而表明在HIV? -1感染過程中有一種動(dòng)態(tài)的m6A 甲基化調(diào)控。相比之下，Kennedy等人只在HIV-1 RNA基因組的3 ' UTR區(qū)發(fā)現(xiàn)了四個(gè)m6A修飾的集群，可增強(qiáng)病毒基因表達(dá)。
m6A在細(xì)胞mRNAs及其他類型的核RNAs中的動(dòng)態(tài)添加、去除和識(shí)別，是由三組宿主蛋白協(xié)同調(diào)控的，包括腺苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶(writers)、 m6A脫甲基酶(erasers)和m 6 A選擇性結(jié)合蛋白(readers)。甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體是由METTL3、METTL14和WTAP組成的，將m6A修飾添加到核RNAs。RNA脫甲基 酶FTO和AlkBH5可去除RNA的m6A修飾。三個(gè)宿主蛋白質(zhì)，包括YTHDF1、2和3(YTHDF1-3)，已經(jīng)被確認(rèn)為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的選擇性m 6A結(jié)合蛋白(readers)。這些m 6 A-reader蛋白優(yōu)先結(jié)合甲基化的mRNA，并控制靶mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。
人類YTHDF1-3蛋白包含一個(gè)保守的YTH RNA結(jié)合域，可優(yōu)先結(jié)合含有m 6A的RNAs和與不同RNA蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)聯(lián)的P/Q/N-rich區(qū)域。Lichinchi等人最近報(bào)道，m 6 A writers的沉默或去除AlkBH5，可分別增加或減少HIV – 1的復(fù)制。Kennedy等人表明，HIV? -1 RNA 3 ' UTR區(qū)的 m 6A修飾，可通過招募細(xì)胞YTHDF蛋白質(zhì)，而增強(qiáng)病毒基因的表達(dá)。然而，這兩項(xiàng)研究都沒有檢測(cè)HIV? -1 RNA的m 6A修飾及其對(duì)初級(jí)CD4 + t細(xì)胞中HIV? -1復(fù)制有什么影響，也沒有系統(tǒng)分析m 6A writers、erasers和readers在HIV? -1復(fù)制中的作用。
在這項(xiàng)研究中，研究人員表明，HIV? -1 RNA包含多個(gè)m 6 A修飾，富含在5’和3’ UTRs以及幾個(gè)編碼基因中。研究人員在HIV-1感染的細(xì)胞中，定位了YTHDF蛋白質(zhì)結(jié)合的HIV-1 RNA中的特異位點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)， YTHDF蛋白在靶細(xì)胞中的超表達(dá)，可顯著抑制HIV? -1感染，而敲除初級(jí)CD4 + t細(xì)胞中的這些蛋白，可增強(qiáng)HIV? -1感染。
此外，m 6 A writers或erasers的敲除，可減少或增加HIV? -1 Gag合成，以及病毒生產(chǎn)細(xì)胞中的病毒粒子釋放。這些研究結(jié)果指出了m 6 A reader、writer和eraser通過HIV-1 RNA的m6A修飾，在調(diào)節(jié)HIV-1 基因表達(dá)和病毒感染過程中發(fā)揮的重要功能。
