香港大學(xué)統(tǒng)計(jì)系主任：對連花清瘟臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)疑

2022.4.25

　　【號稱連花清瘟對新冠病毒感染有作用的一篇論文于2020年在線發(fā)表。這一論文被多位科學(xué)家撰文批評。收到香港大學(xué)統(tǒng)計(jì)與精算系講席教授、系主任尹國圣從統(tǒng)計(jì)分析角度的質(zhì)疑。本著學(xué)術(shù)平等、科學(xué)批評的精神，本公號今天刊登這一文章。歡迎不同意見，互相促進(jìn)】

對連花清瘟臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)疑

尹國圣

　　香港大學(xué)統(tǒng)計(jì)與精算學(xué)系

　　系主任、潘燊昌基金教授

　　隨著新冠疫情的持續(xù)，人們都在積極尋找對抗新冠病毒的方法。近年來，連花清瘟膠囊倍受公眾追捧，因其聲稱可以舒緩新冠病人的癥狀，治療新冠肺炎。雖然目前已有上百項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)或觀測性研究探索連花清瘟的療效，然而至今發(fā)表的文獻(xiàn)中仍然沒有任何一項(xiàng)研究符合雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)——新藥研發(fā)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)（gold standard）。對于連花清瘟治療新冠病人是否有效，我們應(yīng)該通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去驗(yàn)證。

　　為了研究藥物與疾病治愈的因果關(guān)系（causal relationship）而不是它們之間的相關(guān)性（association），藥物的療效需要通過雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)。三期臨床試驗(yàn)作為證實(shí)性的研究，采用雙盲隨機(jī)對照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，評價藥物在特定人群中的有效性及病人長期的受益情況。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對新藥的審批通常要求兩項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)證明藥物的有效性，且其毒性及副作用在可控范圍內(nèi)，新藥才會獲得批準(zhǔn)上市。

　　Hu et al.【1】發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于連花清瘟治療新冠病人的開放式隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的研究（該文章于2020年5月16日在Phytomedicine網(wǎng)上出版）。該臨床試驗(yàn)比較試驗(yàn)組（連花清瘟聯(lián)合常規(guī)療法）和對照組（常規(guī)療法）于各種新冠癥狀（發(fā)燒、疲勞、咳嗽）的康復(fù)率。兩組癥狀的康復(fù)率分別為91.5% 與82.4%，相應(yīng)的p值為0.022，在統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)下有顯著性差異。但是，試驗(yàn)組和對照組在重癥轉(zhuǎn)化率的差異和病毒測定轉(zhuǎn)化率的差異沒有達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)的顯著性。

　　Yin et al.【2】于2020年發(fā)表關(guān)于新冠臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法的論文，在文獻(xiàn)綜述中針對該開放式連花清瘟臨床試驗(yàn)提出質(zhì)疑。從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法來看，該項(xiàng)試驗(yàn)沒有令對照組中的病人服用安慰劑以實(shí)現(xiàn)雙盲的目的（即參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)生和病人均不知病人所服的藥物，從而客觀評價藥物的療效）。在臨床試驗(yàn)中，統(tǒng)計(jì)偏差包括任何與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和評價相關(guān)的系統(tǒng)性誤差。統(tǒng)計(jì)偏差會導(dǎo)致試驗(yàn)藥物的有效性和安全性的估計(jì)值與真值偏離。然而，統(tǒng)計(jì)偏差可以通過隨機(jī)化分組及雙盲方法有效控制。其中，雙盲的主要目的是減少或避免研究人員與受試患者的主觀因素對試驗(yàn)過程與結(jié)果評價的影響，它是控制統(tǒng)計(jì)偏差的重要措施之一。盡管在疫情大流行的緊急情況下，非盲試驗(yàn)（即開放藥品標(biāo)簽）仍然不合理，因?yàn)闀?dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的系統(tǒng)性偏差。只有在特殊的情形下，例如手術(shù)治療，雙盲試驗(yàn)才很難實(shí)現(xiàn)，然而生產(chǎn)與連花清瘟口服膠囊相似的安慰劑口服膠囊極容易實(shí)現(xiàn)。開放式試驗(yàn)通常會導(dǎo)致偏差，因?yàn)闊o論臨床醫(yī)生和病人都可能會對新藥產(chǎn)生潛意識的心理傾向。非盲臨床試驗(yàn)不僅會導(dǎo)致潛在的選擇性偏差，還會對服用連花清瘟的病人產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。在某些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域（例如減緩病痛），安慰劑的有效性可以高達(dá)30%。

　　該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是14天內(nèi)的新冠癥狀（發(fā)燒、疲勞、咳嗽）的康復(fù)率，其中疲勞和咳嗽兩個指標(biāo)由病人自己匯報狀況（病人知道自己是否服過連花清瘟）。疾病緩解或癥狀表現(xiàn)通常屬于“軟”臨床終點(diǎn)（soft endpoint），對此安慰劑效應(yīng)可以起到較強(qiáng)的作用并且容易識別（或由于試驗(yàn)的非盲而容易導(dǎo)致偏差）。但是，重癥轉(zhuǎn)化率和病毒測定轉(zhuǎn)化率通常屬于“硬”臨床終點(diǎn)（hard endpoint），而安慰劑效應(yīng)對這些硬指標(biāo)的影響有限，因?yàn)榘参縿o法改變疾病的病理學(xué)性質(zhì)，也不能從根本上治愈疾病。這相當(dāng)于癌癥臨床試驗(yàn)中的病人對藥物的反應(yīng)率（例如腫瘤縮小為“軟”臨床終點(diǎn)）及病人的存活率（死亡通常是癌癥臨床試驗(yàn)的“硬”臨床終點(diǎn)）。由于大部分的新冠臨床試驗(yàn)不需要對病人長期追蹤隨訪（相比而言，癌癥或其他慢性病的臨床試驗(yàn)的隨訪研究可以持續(xù)幾年），新冠臨床試驗(yàn)可以在幾個月內(nèi)完成。然而至今兩年過去，仍然沒有連花清瘟的大型三期雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)問世。因此，連花清瘟的有效性仍然需要嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　參考文獻(xiàn)

　　【1】 Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia Z, Zhong, N. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2021, 85:153242. Available online 16 May 2020.

　　【2】 Yin G, Zhang C, Jin H. Statistical issues and lessons learned from COVID-19 clinical trials with lopinavir-ritonavir and remdesivir. JMIR Public Health and Surveillance. 2020, 6(3):e19538.

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