我國學(xué)者合作開發(fā)延緩骨骼肌衰老的基因療法
近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院衰老與再生研究中心教授王思團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧、曲靜團(tuán)隊(duì)利用靈長類骨骼肌衰老模型，首次揭示了“長壽蛋白”SIRT5通過促進(jìn)蛋白激酶TBK1的去琥珀酰化修飾，抑制其下游促炎信號通路的激活，從而延緩骨骼肌衰老的新機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了基于SIRT5的基因療法，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了衰老骨骼肌的“年輕化”。這一研究成果不僅為揭示人類骨骼肌衰老的分子機(jī)制提供了重要線索，還提示SIRT5-TBK1信號軸有望成為延緩骨骼肌衰老及治療相關(guān)退行性疾病的潛在干預(yù)靶標(biāo)。相關(guān)研究發(fā)表于Nature Metabolism。
骨骼肌作為人體運(yùn)動系統(tǒng)的核心組成部分，在維持機(jī)體運(yùn)動功能和能量代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。増齡伴隨的骨骼肌質(zhì)量減少和功能減退不僅與老年人活動能力下降密切相關(guān)，還增加了跌倒和骨折等不良事件的發(fā)生風(fēng)險。同時，骨骼肌的退化退行性改變還與年齡相關(guān)的代謝紊亂密切相關(guān)，是多種慢性疾病的重要誘因。
目前針對骨骼肌衰老和肌少癥的有效干預(yù)手段還較為缺乏。因此，深入闡明骨骼肌衰老的分子調(diào)控機(jī)制，對于開發(fā)創(chuàng)新性治療策略用于預(yù)防和改善年齡相關(guān)性肌肉衰退性疾病具有重要的科學(xué)意義和臨床價值。
鑒于此，研究人員利用自然衰老的非人靈長類動物（食蟹猴）模型，系統(tǒng)性地揭示了骨骼肌衰老的多維度特征：肌纖維橫截面積減少、肌纖維類型轉(zhuǎn)變、免疫細(xì)胞浸潤增加、纖維化和脂肪化加劇、神經(jīng)肌肉接頭退化以及骨骼肌干細(xì)胞丟失。在細(xì)胞水平上，研究人員觀察到骨骼肌衰老伴隨肌管細(xì)胞核纖層蛋白水平的降低和異染色質(zhì)的去致密化。
通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)SIRT5蛋白表達(dá)下調(diào)是靈長類骨骼肌衰老的關(guān)鍵分子特征之一。SIRT5屬于長壽蛋白Sirtuins家族，其在骨骼肌衰老過程中的表達(dá)變化引起了研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注。
為探究SIRT5對骨骼肌穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)和人多能干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化技術(shù)，成功構(gòu)建了SIRT5基因敲除的人肌管細(xì)胞模型。研究結(jié)果顯示，SIRT5缺失的人肌管細(xì)胞表現(xiàn)出加速衰老和炎癥因子表達(dá)增加的特征。同時，肌管細(xì)胞直徑變小，骨骼肌萎縮標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)。這些表型與食蟹猴骨骼肌衰老的特征一致。進(jìn)而，研究人員通過蛋白相互作用組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SIRT5與蛋白激酶TBK1存在相互作用，且TBK1作為SIRT5的底物，可被其去琥珀?；?。進(jìn)一步的蛋白定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)表明，TBK1的Lys137位點(diǎn)是SIRT5的去琥珀?；悬c(diǎn)。SIRT5介導(dǎo)的TBK1去琥珀?；烧T導(dǎo)其Ser172的去磷酸化，從而抑制下游炎癥信號通路的激活，有效延緩骨骼肌的衰老進(jìn)程。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了基于SIRT5過表達(dá)的基因療法或能延緩骨骼肌衰老的科學(xué)假設(shè)。為驗(yàn)證該假設(shè)，他們將編碼SIRT5蛋白的慢病毒載體注入23月齡老年小鼠的骨骼肌中。約5周后，老年小鼠的運(yùn)動能力顯著提升，骨骼肌衰老的多項(xiàng)指標(biāo)也明顯改善，具體表現(xiàn)為肌纖維增粗、慢性炎癥水平降低以及基因表達(dá)譜的年輕化。這些結(jié)果表明，SIRT5基因靶向干預(yù)有望成為逆轉(zhuǎn)骨骼肌衰老和退行的新策略，未來或可成為預(yù)防和治療骨骼肌衰老及相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
研究人員表示，該研究揭示了SIRT5-TBK1信號軸在調(diào)控靈長類骨骼肌衰老中的關(guān)鍵作用，并首次提出基于SIRT5的基因療法可延緩骨骼肌衰老的治療策略。該研究不僅解碼了調(diào)控骨骼肌衰老的關(guān)鍵分子開關(guān)，而且為骨骼肌衰老及相關(guān)疾病的臨床診斷、早期預(yù)警及干預(yù)策略提供了全新的思路。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01235-8
-
其它新聞
-
焦點(diǎn)事件
-
焦點(diǎn)事件
-
科技前沿
