腦智卓越中心等揭示顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病的分子機制
8月24日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心杜久林研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科朱巍團隊，在《心血管研究》（Cardiovascular Research）上在線發(fā)表了題為Single-cell analysis reveals the implication of vascular endothelial cell-intrinsic ANGPT2 in human intracranial aneurysm的研究論文。該研究揭示了ANGPT2在顱內(nèi)動脈瘤形成中的關(guān)鍵作用。
顱內(nèi)動脈瘤是腦動脈中的局部膨出或球狀擴張，在老年人群中患病率較高。顱內(nèi)動脈瘤破裂可能導(dǎo)致動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，且致死率高。先前研究表明，血流紊亂、血管壁剪切應(yīng)力、氧化應(yīng)激、細胞外基質(zhì)降解和炎癥等外在因素可能參與顱內(nèi)動脈瘤的形成和發(fā)展，但顱內(nèi)動脈瘤是否涉及血管內(nèi)皮細胞自身內(nèi)在分子通路尚不清楚。
為了探討顱內(nèi)動脈瘤的分子機制，該團隊對三例散發(fā)囊性顱內(nèi)動脈瘤患者樣本和三例對照動脈樣本進行了單細胞RNA測序，鑒定出包括內(nèi)皮細胞在內(nèi)的九大主要細胞群。研究通過差異表達基因、富集分析及細胞通信分析發(fā)現(xiàn)，與血管生成相關(guān)的信號通路在內(nèi)皮細胞中的異常增強，并確定了與顱內(nèi)動脈瘤形成相關(guān)的上調(diào)基因。
為了驗證這些內(nèi)皮細胞特異性候選基因的作用，該研究以斑馬魚為模型，在內(nèi)皮細胞中特異性逐個表達候選基因，觀察是否出現(xiàn)類似顱內(nèi)動脈瘤表型的腦血管變化，發(fā)現(xiàn)angpt2a基因在引起顱內(nèi)動脈瘤樣血管擴張和隆起中的作用。進一步，研究通過基因敲入介導(dǎo)的pdgfrb基因破壞，建立全新的顱內(nèi)動脈瘤遺傳性動物模型，模擬人的顱內(nèi)動脈瘤的主要特征，發(fā)現(xiàn)抑制angpt2a能夠減輕顱內(nèi)動脈瘤模型中的血管擴張。
該研究提供了單細胞轉(zhuǎn)錄組資源，揭示了人類顱內(nèi)動脈瘤中內(nèi)皮細胞的異質(zhì)性，加速了顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機制背后主要分子機制的研究進程。同時，該研究建立了新型的顱內(nèi)動脈瘤遺傳動物模型，為從分子和細胞水平剖析顱內(nèi)動脈瘤的病理發(fā)生機制提供了新工具。研究還確定了angpt2a在顱內(nèi)動脈瘤形成中的關(guān)鍵作用，提示了靶向抑制ANGPT2對顱內(nèi)動脈瘤具有潛在的治療價值。這對探索顱內(nèi)動脈瘤的分子基礎(chǔ)以及開發(fā)有效的治療方法具有重要意義。
研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會會員項目、上海市自然科學(xué)基金的支持。
