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剛剛，鐘南山團(tuán)隊(duì)連花清瘟雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果公布...

2023.12.13

近日鐘南山團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究表明，連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎（COVID-19）患者的癥狀恢復(fù)顯示出顯著效果。該研究在中國(guó)、泰國(guó)、菲律賓和越南的17個(gè)研究點(diǎn)進(jìn)行，共納入410名接受連花清瘟治療的患者和405名接受安慰劑治療的患者。

研究結(jié)果顯示，連花清瘟膠囊能顯著縮短患者的主要癥狀恢復(fù)時(shí)間，包括鼻塞或流涕、喉嚨痛、咳嗽、發(fā)熱感或發(fā)熱、低能量或疲勞以及肌肉痛。相比之下，在呼吸急促、頭痛、寒戰(zhàn)或發(fā)抖方面的差異并不顯著。此外，該藥物在安全性方面與安慰劑組相當(dāng)，研究中沒(méi)有報(bào)告任何嚴(yán)重不良事件。

該研究的引言部分指出，由于SARS-CoV-2病毒的不斷演變和新變種的出現(xiàn)，新冠肺炎疫情仍然是全球性的健康挑戰(zhàn)。特別是奧密克戎變種的傳播能力增強(qiáng)，使得有效的治療方法需求迫切。連花清瘟膠囊，作為中醫(yī)藥配方之一，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出抑制SARS-CoV-2復(fù)制和抗炎作用。

該研究的方法部分描述了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，包括雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、廣泛的地理覆蓋范圍以及嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。研究所用的隨機(jī)分組和盲法確保了結(jié)果的客觀性和可靠性。

研究討論部分強(qiáng)調(diào)，盡管存在樣本量不平衡和觀察期限較短等局限性，但研究結(jié)果顯示連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎患者具有顯著的療效。特別是在目前市場(chǎng)上缺乏針對(duì)此類(lèi)患者的低成本藥物的背景下，連花清瘟膠囊的發(fā)現(xiàn)為社區(qū)內(nèi)的患者管理提供了新的可能性。

????以下是該研究的主要內(nèi)容：

研究背景：新冠肺炎是一種全球大流行病，而連花清瘟膠囊是一種中藥配方，被用于治療新冠肺炎。然而，之前的臨床證據(jù)水平有限。
研究目的：評(píng)估連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎成年患者的療效和安全性。
研究方法：在中國(guó)、泰國(guó)、菲律賓和越南的17個(gè)研究點(diǎn)進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括410名接受連花清瘟膠囊治療的患者和405名接受安慰劑的患者。患者接受治療或安慰劑共14天，主要終點(diǎn)是九個(gè)主要癥狀持續(xù)臨床改善或消失的中位時(shí)間。
主要結(jié)果：連花清瘟膠囊顯著縮短了主要終點(diǎn)時(shí)間（4.0天對(duì)比6.7天），包括鼻塞或流涕、喉嚨痛、咳嗽、發(fā)熱或感覺(jué)發(fā)熱、低能量或疲勞和肌痛的中位時(shí)間。兩組在安全性方面沒(méi)有顯著差異，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。
討論：這項(xiàng)研究證實(shí)了連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎成年患者的療效和安全性，對(duì)于減輕癥狀負(fù)擔(dān)和避免疾病進(jìn)展為重癥或危重病具有潛在價(jià)值，特別是在奧密克戎變種流行的情況下。

????總之，這項(xiàng)研究提供了連花清瘟膠囊作為新冠肺炎治療的一種潛在選擇的證據(jù)，特別是對(duì)輕至中度病例。然而，研究也存在一些局限性，例如觀察期相對(duì)較短以及樣本量不平衡等。需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)并更全面地評(píng)估連花清瘟膠囊的療效和安全性。

原文附件：

Effects of Lianhuaqingwen Capsules in adults with mild-to-moderate coronavirus disease 2019_ an international, multicenter, double-blind, randomized controlled trial.pdf

以下是Paper中文翻譯的原稿：

背景：在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，連花清瘟（LHQW）膠囊對(duì)新冠肺炎（COVID-19）患者的癥狀恢復(fù)顯示出效果，但由于缺乏盲法設(shè)計(jì)和樣本量有限，其臨床證據(jù)水平較低。

目的：評(píng)估連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎成年患者的療效和安全性。

方法：我們?cè)谥袊?guó)、泰國(guó)、菲律賓和越南的17個(gè)研究點(diǎn)進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)象為輕至中度新冠肺炎成年患者?；颊呓邮艹Ｒ?guī)治療或加服連花清瘟膠囊（每次4粒，每天三次）共14天。主要終點(diǎn)是九個(gè)主要癥狀持續(xù)臨床改善或消失的中位時(shí)間。

結(jié)果：全分析集包括410名接受連花清瘟膠囊治療的患者和405名安慰劑組患者。連花清瘟顯著縮短了全分析集的主要終點(diǎn)時(shí)間（4.0天對(duì)比6.7天，危險(xiǎn)比：1.63，95％置信區(qū)間：1.39-1.90）。連花清瘟膠囊縮短了持續(xù)臨床改善或消失的中位時(shí)間，包括鼻塞或流涕（2.8天對(duì)比3.7天）、喉嚨痛（2.0天對(duì)比2.6天）、咳嗽（3.2天對(duì)比4.9天）、發(fā)熱或感覺(jué)發(fā)熱（1.0天對(duì)比1.3天）、低能量或疲勞（1.3天對(duì)比1.9天）和肌痛（1.5天對(duì)比2.0天）。兩組在持續(xù)臨床改善或消失的呼吸急促、頭痛、發(fā)冷或寒顫方面沒(méi)有顯著差異。兩組的安全性相當(dāng)。沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

引言：引起新冠肺炎（COVID-19）的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）在全球范圍內(nèi)不斷演變。Omicron變種的傳播能力大幅增加，與祖先毒株和現(xiàn)有變種相比，其在下呼吸道的致病性降低。除發(fā)熱和疲勞外，Omicron變種引發(fā)的呼吸癥狀（例如咳嗽、呼吸急促）顯著降低了生活質(zhì)量，并在易感人群中引起了大量的發(fā)病率和死亡率。為了減少癥狀負(fù)擔(dān)和進(jìn)展為重癥或危重病的可能性，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種治療方法。這些主要包括抗病毒藥物（例如nirmatrelvir-ritonavir、monulpiravir、VV116）、單克隆抗體（例如tixagavimab-cilgavimab、sotrovimab、tocilizumab）和抗炎藥物（例如baricitinib、tofacitinib）。

對(duì)于在家庭或社區(qū)管理的輕至中度疾病患者，目前市面上缺乏成本較低的用于緩解癥狀的藥物。中國(guó)衛(wèi)生部《新冠肺炎診療方案》（第10版）推薦了幾種中醫(yī)藥配方用于臨床應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，連花清瘟膠囊在體外抑制了SARS-CoV-2的復(fù)制，并具有抗炎作用——在mRNA水平上抑制了促炎細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C-C基序配體-2/巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1和CXC基序趨化因子-10/誘導(dǎo)蛋白-10）的產(chǎn)生。在一項(xiàng)案例系列觀察性研究中，連花清瘟顯著改善了主要癥狀并加速了COVID-19患者的恢復(fù)。在一項(xiàng)涵蓋284名感染祖先毒株的患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，連花清瘟（每次四粒，每天三次）治療14天，臨床恢復(fù)率顯著高于對(duì)照組（91.5% 對(duì)比 82.4%，P=0.022），加速了癥狀恢復(fù)（中位數(shù)：7天對(duì)比10天，P<0.05）。

【方法研究設(shè)計(jì)與受試者】

?FLOSAN試驗(yàn)招募了中國(guó)12家醫(yī)院、泰國(guó)3家醫(yī)院以及越南和菲律賓各一家醫(yī)院的輕至中度新冠肺炎患者，時(shí)間為2022年2月至12月（附加文件1：表S1）。該研究的完整協(xié)議已近期發(fā)表（詳情見(jiàn)在線補(bǔ)充材料）[16]。簡(jiǎn)要來(lái)說(shuō)，符合條件的患者年齡在18-70歲之間，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)被診斷為輕至中度新冠肺炎[17]，通過(guò)快速抗原測(cè)試（RAT）或核酸擴(kuò)增測(cè)試（NAAT）檢測(cè)呈陽(yáng)性，癥狀發(fā)作至篩查間隔不超過(guò)4天，且在篩查前12小時(shí)內(nèi)至少出現(xiàn)三種主要癥狀（鼻塞或流涕、喉嚨痛、咳嗽、呼吸急促、低能量或疲勞、肌肉痛、頭痛、寒戰(zhàn)或發(fā)抖、發(fā)熱或感覺(jué)發(fā)熱）。我們排除了以下患者：(1) 已知的其他感染并發(fā)癥；(2) 未得到良好控制的全身性疾?。?3) 過(guò)去一年內(nèi)有酒精或藥物濫用；(4) 近一個(gè)月內(nèi)參與其他試驗(yàn)；(5) 懷孕、哺乳或產(chǎn)后兩周內(nèi)。FLOSAN試驗(yàn)符合赫爾辛基宣言。每個(gè)參與地點(diǎn)的倫理委員會(huì)根據(jù)良好臨床實(shí)踐準(zhǔn)則批準(zhǔn)了該試驗(yàn)。所有患者均已簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

【隨機(jī)分組和盲法】?

我們隨機(jī)將患者（1:1）分為接受連花清瘟或相匹配安慰劑（由石家莊伊靈制藥有限公司，中國(guó)石家莊生產(chǎn)）的治療組，隨機(jī)數(shù)字由SAS軟件包（SAS Inc.，美國(guó)北卡羅來(lái)納州卡里）生成。區(qū)塊大小為4，無(wú)分層。在競(jìng)爭(zhēng)性招募方案下，分站調(diào)查員按升序分配患者。研究藥物的顏色、氣味和外觀相同，只是安慰劑不含連花清瘟的任何活性成分?；颊摺⒀芯空{(diào)查員和其他工作人員在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前對(duì)治療分配情況不了解。

【程序】?

隨機(jī)分組后，患者在指定醫(yī)院（中國(guó)大陸）住院期間或門(mén)診招募期間（菲律賓、泰國(guó)和越南）服用連花清瘟（每粒0.35克，每日三次，共4粒）或相匹配的安慰劑連續(xù)14天。兩組均接受包括解熱藥、止痛藥、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和液體替代在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。當(dāng)體溫達(dá)到38.5度或以上時(shí)，可以使用非甾體抗炎藥物或撲熱息痛來(lái)緩解發(fā)熱。禁止使用抗病毒藥物或含有連花清瘟核心成分的藥物。各地點(diǎn)可以遵循其國(guó)家和地區(qū)的當(dāng)?shù)刂改虾蛥f(xié)議?；颊咴谥袊?guó)大陸的住院或在泰國(guó)、越南和菲律賓的門(mén)診進(jìn)行四次隨訪（第3天、7天、10天和通常安排在第14天的研究結(jié)束訪問(wèn)）。因癥狀恢復(fù)加速或其他原因提前中斷治療的患者可以參加所有計(jì)劃的訪問(wèn)。在研究期間，患者被要求每天兩次填寫(xiě)日記卡以評(píng)估癥狀的變化。

【結(jié)果】?

主要終點(diǎn)在第14天評(píng)估——上述九個(gè)主要癥狀持續(xù)臨床改善或消失的中位時(shí)間，評(píng)為輕微或等于輕微（評(píng)分為1或0）且持續(xù)穩(wěn)定超過(guò)24小時(shí)（詳見(jiàn)補(bǔ)充文件中的癥狀日記卡）。預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)包括在第14天有持續(xù)改善或消失九個(gè)主要癥狀的患者比例，每種個(gè)別癥狀持續(xù)改善或消失的中位時(shí)間，解熱效果開(kāi)始和體溫恢復(fù)正常（腋下溫度≤37.0°C或口溫≤37.3°C超過(guò)24小時(shí)）的中位時(shí)間，持續(xù)改善或消失胃腸道癥狀、失味和味覺(jué)減退的中位時(shí)間，所有癥狀持續(xù)改善或消失的患者比例，NAAT檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰的時(shí)間和轉(zhuǎn)陰率（第0、7、10、14天），胸部影像學(xué)明顯改善的患者比例，COVID-19相關(guān)的重癥/危重病例發(fā)生率，14天內(nèi)COVID-19相關(guān)和所有原因的死亡率。由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師（對(duì)研究分配情況不了解）回顧胸部X光或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）影像并評(píng)估結(jié)果。胸部放射學(xué)改善表示浸潤(rùn)區(qū)域減少、任何放射學(xué)異常區(qū)域減少或地玻璃影或結(jié)節(jié)密度減少[15]。從首次給藥至隨訪結(jié)束，對(duì)安全終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的主要變化、異常的十二導(dǎo)聯(lián)心電圖結(jié)果，以及不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）。詳情見(jiàn)在線補(bǔ)充材料。

【統(tǒng)計(jì)分析】假設(shè)對(duì)照組持續(xù)改善或消失的中位時(shí)間為12天，連花清瘟組為9天，根據(jù)PASS軟件計(jì)算，將652名患者以1:1的比例隨機(jī)分配到連花清瘟或安慰劑組，以達(dá)到95%的統(tǒng)計(jì)功效，雙側(cè)顯著性水平為0.05。實(shí)際中，在考慮到RAT結(jié)果的情況下，招募了患者，每組需要344名患者，假設(shè)95%的RAT陽(yáng)性患者會(huì)產(chǎn)生陽(yáng)性的NAAT結(jié)果。考慮到20%的退出率，需要招募860名患者。我們使用SAS 9.4軟件（SAS Institute，北卡羅來(lái)納州卡里）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有隨機(jī)分配且至少服用過(guò)一次研究藥物且根據(jù)NAAT確診為COVID-19的患者均包含在全分析集中。完全遵守協(xié)議的患者（遵守度：80%或更高）被納入按方案分析集。我們優(yōu)先展示全分析集的數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析，并用Kaplan-Meier曲線展示。事件發(fā)生時(shí)間以中位持續(xù)時(shí)間和95%置信區(qū)間（CI）呈現(xiàn)。臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）得以展示。我們使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率模型分析了以下終點(diǎn)，包括癥狀緩解的患者比例、病毒排出減少（截止于第14天）、胸部影像學(xué)顯著改善、重癥和危重疾病、死亡和所有原因死亡。我們還用與主要終點(diǎn)相同的分析策略分析了單一癥狀持續(xù)緩解的中位時(shí)間、發(fā)熱緩解、消化系統(tǒng)癥狀、失味或味覺(jué)減退以及所有臨床癥狀的緩解，以及病毒排出的持續(xù)時(shí)間。我們根據(jù)國(guó)籍、性別、年齡、疫苗接種狀態(tài)、合并抗病毒藥物或其他中藥復(fù)方使用情況以及癥狀發(fā)作至隨機(jī)分配的持續(xù)時(shí)間，對(duì)主要終點(diǎn)進(jìn)行了事后亞組分析。FLOSAN試驗(yàn)已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（編號(hào)：ChiCTR2200056727）。CONSORT檢查表可在補(bǔ)充文件中找到。資助來(lái)源的作用：贊助商參與了研究設(shè)計(jì)、主要調(diào)查員、研究藥物提供和數(shù)據(jù)收集。一個(gè)獨(dú)立的第三方參與了數(shù)據(jù)分析。第一作者和通訊作者完全掌握數(shù)據(jù)，通訊作者決定提交稿件發(fā)表。

?研究流程圖如圖1所示。在895名患者中，35名撤回同意，33名未進(jìn)行或NAAT檢測(cè)陰性（附加文件1：表S2）。最終，全分析集包括410名治療組和405名安慰劑組患者，按方案分析集包括397名治療組和387名安慰劑組患者?；颊甙磭?guó)家分布情況見(jiàn)附加文件1：表S3。LHQW組和安慰劑組分別有93.2%和95.1%的患者遵守度在80-120%。整體上，患者平均年齡為37歲，性別分布均衡。61.1%的患者來(lái)自中國(guó)大陸，其次是泰國(guó)（28.2%）。越南和菲律賓分別有43名和21名患者。89.2%的患者接種了完整疫苗。最常見(jiàn)的癥狀是咳嗽（86.5%），其次是喉嚨痛（82.5%）和鼻塞或流涕（77.5%）。只有21.1%的患者出現(xiàn)呼吸急促。兩組在全分析集（表1）和按方案分析集（附加文件1：表S4）中的人口特征、癥狀和疫苗接種狀態(tài)均相似（所有P>0.05）。兩組患者中Charlson共病指數(shù)大于2.0的比例無(wú)顯著差異。兩組在入組前的疫苗接種水平基本相當(dāng)。LHQW治療顯著縮短了全分析集中的主要終點(diǎn)時(shí)間（4.0天對(duì)比6.7天，HR: 1.63，95% CI 1.39–1.90）和按方案分析集（4.0天對(duì)比6.6天，HR: 1.64，95% CI 1.40–1.92）（圖2）。LHQW組的曲線從第2個(gè)月開(kāi)始與安慰劑組分離。在全分析集中，LHQW組有顯著更高比例的患者在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)主要癥狀消失（86.8%對(duì)比71.9%，P<0.001）。這些發(fā)現(xiàn)在按國(guó)家、性別、年齡區(qū)間、先前接種疫苗、合并使用其他中藥或癥狀發(fā)作至隨機(jī)分配的持續(xù)時(shí)間分層時(shí)依然穩(wěn)?。ǜ郊游募?：表S5）。

此外，按方案分析集中14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)主要癥狀消失的患者比例的發(fā)現(xiàn)并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變（87.9%對(duì)比73.1%，P<0.001）（附加文件2：圖S1）。個(gè)別主要癥狀消失的時(shí)間見(jiàn)表2。連花清瘟與明顯較短的持續(xù)改善或消失的中位時(shí)間相關(guān)，包括鼻塞或流涕（2.8天對(duì)比3.7天，HR：1.43，95% CI：1.21-1.69），喉嚨痛（2.0天對(duì)比2.6天，HR：1.43，95% CI：1.22-1.67），咳嗽（3.2天對(duì)比4.9天，HR：1.68，95% CI：1.43-1.99）和發(fā)熱感或發(fā)熱（1.0天對(duì)比1.3天，HR：1.31，95% CI：1.07-1.60）（圖2），低能量或疲勞（1.3天對(duì)比1.9天，HR：1.40，95% CI：1.17-1.68）和肌肉痛（1.5天對(duì)比2.0天，HR：1.40，95% CI：1.15-1.70）。然而，呼吸急促（2.0天對(duì)比2.7天，HR：1.19，95% CI：0.87-1.62），頭痛（1.4天對(duì)比1.8天，HR：1.15，95% CI：0.94-1.40）和寒戰(zhàn)或發(fā)抖（1.0天對(duì)比1.3天，HR：1.23，95% CI：0.95-1.61）的時(shí)間差異不顯著（圖3）。類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)也適用于按方案分析。

此外，連花清瘟組在持續(xù)改善或消失的失味和味覺(jué)減退（2.7天對(duì)比3.6天，HR：1.21，95% CI：0.89-1.64）或胃腸道癥狀（1.7天對(duì)比1.8天，HR：1.17，95% CI：0.89-1.54）方面的時(shí)間并沒(méi)有顯著差異，盡管體溫恢復(fù)正常的時(shí)間略短（1.0天對(duì)比1.6天，HR：1.37，95% CI：1.00-1.89）（附加文件1：表S6；附加文件3：圖S2）。然而，連花清瘟組有更多患者實(shí)現(xiàn)了所有癥狀的持續(xù)改善或消失（85.1%對(duì)比71.1%，P<0.05）（圖5）。

【討論】 FLOSAN研究是首個(gè)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了西太平洋地區(qū)輕至中度新冠肺炎患者使用連花清瘟膠囊的安全性和有效性。連花清瘟14天的治療顯著縮短了大多數(shù)主要癥狀和所有癥狀綜合的持續(xù)改善或消失時(shí)間。連花清瘟并未顯著加速NAAT檢測(cè)結(jié)果的轉(zhuǎn)陰。沒(méi)有患者進(jìn)展為重癥或危重疾病，也沒(méi)有患者死亡。連花清瘟具有良好的耐受性（附加文件2和3）。研究設(shè)計(jì)中更大的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性使FLOSAN研究的發(fā)現(xiàn)與我們之前發(fā)表的多中心隨機(jī)研究的主要結(jié)果一致[15]。FLOSAN研究中癥狀消失的中位時(shí)間差異可能主要是由于不同的病毒株（奧密克戎變種對(duì)比祖先毒株）和疫苗接種狀態(tài)（部分/完全接種對(duì)比未接種）所致。盡管兩組在主要有效性終點(diǎn)上的差異未達(dá)到我們預(yù)定義的水平（3.0天），但對(duì)于大多數(shù)可能影響生活質(zhì)量的主要癥狀，治療效果大體一致。這對(duì)于由奧密克戎變種引發(fā)的呼吸癥狀更為明顯，該變種對(duì)上呼吸道上皮的結(jié)合親和力高[18]。我們的發(fā)現(xiàn)與其他關(guān)于使用中藥治療新冠肺炎的已發(fā)表研究一致。幾個(gè)不同樣本大小和設(shè)計(jì)的薈萃分析得出了連花清瘟膠囊對(duì)輕至中度新冠肺炎的治療益處[19]。這些主要包括臨床恢復(fù)率提高、進(jìn)展為重癥或危重疾病的可能性降低以及與對(duì)照組相比的相似安全性。我們的研究無(wú)法評(píng)估連花清瘟預(yù)防疾病進(jìn)展的效果，可能是因?yàn)槲覀冋心嫉幕颊吒腥玖藠W密克戎變種，與我們之前多中心試驗(yàn)中招募的患者相比，他們整體年輕且沒(méi)有多重并發(fā)癥[20-22]。盡管另一項(xiàng)研究表明連花清瘟在感染者密切接觸者中具有預(yù)防效果[23]，并且體外研究已證明其抗病毒效果[13]，但本研究并未表明連花清瘟膠囊在加速病毒清除方面有任何治療效果。在COVID-19患者中，連花清瘟膠囊安全性良好，與安慰劑組相比具有相似的安全性，這與我們[15]和其他研究的發(fā)現(xiàn)相符[23]。不良事件（AE）和治療相關(guān)的AE的譜系并未顯示與連花清瘟相關(guān)的額外主要安全信號(hào)。沒(méi)有患者報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE），再次確認(rèn)了臨床應(yīng)用的安全性。主要優(yōu)勢(shì)包括國(guó)際多中心試驗(yàn)招募了來(lái)自西太平洋地區(qū)四個(gè)國(guó)家的大量患者樣本，各國(guó)之間在治療反應(yīng)和安全性方面沒(méi)有顯著差異。因此，這些發(fā)現(xiàn)可能適用于亞洲患者。與匹配安慰劑的雙盲研究設(shè)計(jì)為連花清瘟膠囊的有效性提供了更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。在奧密克戎爆發(fā)期間進(jìn)行的現(xiàn)有市場(chǎng)藥物的臨床試驗(yàn)很少，而我們的試驗(yàn)就是在此時(shí)啟動(dòng)的。我們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了連花清瘟膠囊對(duì)奧密克戎變種的有效性，這是目前全球流行的SARS-CoV-2主要變種。

這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)樵谥袊?guó)大陸，市場(chǎng)上缺乏藥物，而且存在大量易感人群。一些已經(jīng)上市的具有顯著治療潛力的重新利用草藥，連花清瘟膠囊可能有助于減輕奧密克戎疫情高峰期間社區(qū)居住的輕至中度新冠肺炎患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。也應(yīng)考慮一些局限性。首先，各個(gè)國(guó)家內(nèi)的樣本量存在不平衡，盡管我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)表明各國(guó)之間存在差異治療反應(yīng)的跡象。然而，當(dāng)按國(guó)家分層（中國(guó)對(duì)比其余國(guó)家組合）時(shí)，我們的發(fā)現(xiàn)在主要研究結(jié)果上沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改變。其次，相對(duì)較短的觀察期無(wú)法提供連花清瘟長(zhǎng)期療效的進(jìn)一步證據(jù)（例如第28天或更長(zhǎng)時(shí)間）。第三，當(dāng)將我們的結(jié)論推廣到其他人群（如有多種并發(fā)癥或免疫抑制的人群）時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎行事。此外，我們的研究無(wú)法直接解釋連花清瘟治療COVID-19的分子機(jī)制。最后，我們沒(méi)有采用分層隨機(jī)化方案。然而，隨機(jī)分組在可能影響研究結(jié)果的不同指標(biāo)（例如性別、年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度）上保持平衡。鑒于研究地區(qū)和研究地點(diǎn)的差異，我們采用了中心區(qū)塊隨機(jī)化方案，結(jié)果顯示人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)的分布平衡。