Nature子刊：我國學者揭示GLP-1類減肥藥改善女性生育力的機制
多囊卵巢綜合征（PCOS）是無排卵性不孕的主要原因，是最常見的內(nèi)分泌和代謝疾病之一，影響全世界6%-20%的育齡女性。PCOS是一組具有高雄激素血癥、卵巢功能障礙和多囊卵巢形態(tài)的復雜癥狀和體征的綜合征，且常伴有心血管疾病、2型糖尿病、高血壓和血脂異常的風險增加，給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟和情感負擔。然而，PCOS的病因和發(fā)病機制仍不清楚，這導致了基于病因的治療尚不完善。
近年來，腸道菌群已成為連接外界環(huán)境與人體健康的重要因素。腸道菌群可通過細菌的轉移或通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸、膽汁酸、多胺等一系列活性代謝物，直接影響全身代謝穩(wěn)態(tài)。腸道菌群紊亂被認為是許多代謝性疾病的重要病理機制，還有研究顯示，腸道菌群在多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
2024年5月20日，北京大學第三醫(yī)院龐艷莉、喬杰、姜長濤、李蓉團隊（云楚宇、閆森為第一作者）在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice 的研究論文【1】。
該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）代謝物胍基丁胺（agmatine）作為FXR激動劑促進雌性小鼠多囊卵巢綜合征（PCOS），并進一步揭示了其作用機制——普通擬桿菌通過精氨酸脫羧酶（ADC）產(chǎn)生代謝物胍基丁胺（agmatine），胍丁胺激活FXR通路，進而抑制L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），導致胰島素抵抗和卵巢功能障礙。更重要的是，GLP-1受體激動劑利拉魯肽和精氨酸脫羧酶（ADC）抑制劑二氟甲基精氨酸可改善PCOS樣小鼠模型中的卵巢功能障礙。
這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道細菌代謝物胍基丁胺-FXR-GLP-1信號通路與卵巢功能障礙有關，這為多囊卵巢綜合征（PCOS）治療提供了一個潛在靶點。
2019年7月，喬杰、姜長濤、龐艷莉團隊在 Nature Medicine 期刊發(fā)表論文【2】，該研究表明，腸道中普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）的增加會導致小鼠多囊卵巢綜合征（PCOS）樣表型，這可能與膽鹽水解酶（bsh）的表達增加有關。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，bsh缺失的普通擬桿菌菌株（Bv-Δbsh）仍然可以在小鼠中誘導PCOS樣表型，這表明普通擬桿菌可以通過另一種膽汁酸非依賴性途徑誘導PCOS病理。此外，該研究發(fā)現(xiàn)普通擬桿菌可以激活腸上皮中的法尼醇X受體（FXR）。
進一步代謝物篩選發(fā)現(xiàn)，代謝物篩查發(fā)現(xiàn)，由普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）通過精氨酸脫羧酶（ADC）產(chǎn)生的精氨酸衍生物——胍基丁胺（agmatine）是腸道FXR的激動劑，它能抑制腸道L細胞中胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，從而誘導多囊卵巢綜合征（PCOS）樣表型。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，使用利拉魯肽（一種GLP-1受體激動劑）治療或使用藥物抑制ADC來激活GLP-1受體，足以改善PCOS樣小鼠模型的卵巢功能障礙。
總的來說，該研究表明，腸道細菌普通擬桿菌的代謝物胍基丁胺-FXR-GLP-1信號通路與卵巢功能障礙有關，這為多囊卵巢綜合征（PCOS）治療提供了一個潛在靶點。
值得一提的是，該研究發(fā)現(xiàn)，激活GLP-1受體，可改善PCOS樣小鼠模型的卵巢功能障礙，而司美格魯肽等GLP-1受體激動劑已作為減肥藥物在全世界范圍內(nèi)得到了廣泛使用，這項研究也提示我們，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑或是多囊卵巢綜合征（PCOS）潛在療法。
值得一提的是，Nature 近日的一項報道顯示【3】，有使用GLP-1受體激動劑司美格魯肽的女性在社交媒體上描述了意外懷孕的情況，她們中有些人在使用避孕藥，有些人之前甚至被診斷為不孕，然而，她們在使用司美格魯肽后卻懷孕了?？茖W家們認為，上述情況是可信的，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑類藥物確實可能促進生育力。
該報道進一步提出了GLP-1受體激動劑提高生育力的幾種可能的機制，包括GLP-1受體激動劑引起的體重減輕，可能使一些女性恢復規(guī)律排卵；GLP-1受體激動劑會減緩食物和藥物從胃排空到腸道的速度，從而降低口服避孕藥的效果；GLP-1受體激動劑可能通過促進黃體刺激素（LH）來增加排卵，從而促進生育；該報道也提及了龐艷莉、喬杰、姜長濤、李蓉團隊的這篇 Nature Metabolism 論文。
