一例低分化甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病例分析
低分化甲狀腺癌（Poorly-di?erentiatedThyroidCarcinoma，PDTC）是指濾泡細(xì)胞起源的侵襲性惡性腫瘤，在臨床病理特征方面介于分化型甲狀腺癌（濾泡癌和乳頭狀癌）與未分化型甲狀腺癌（間變性癌或肉瘤樣癌）之間的一種甲狀腺濾泡細(xì)胞源性腫瘤，其特點(diǎn)是部分喪失甲狀腺分化，預(yù)后較不良。低分化甲狀腺癌的惡性程度較高，T（Tumor）分期和TNM（TumorLymphNodeMetastasis）分期均較高，血管侵犯明顯，易于復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移灶，按發(fā)生頻率的高低依次為：肺、骨骼和其他軟組織。本研究著眼于低分化甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的病情惡化進(jìn)展過(guò)程及高死亡率，對(duì)1例甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的病例進(jìn)行分析，探討甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的診治經(jīng)驗(yàn)，突出其高死亡率。
1.病例報(bào)告
我院呼吸科二病區(qū)病房2014年6月收治1例甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，未行手術(shù)治療?，F(xiàn)報(bào)道如下：
第一次入院（2014年6月18日）：患者甲，女，56歲，以“咳嗽咳痰5個(gè)月余，加重伴眩暈，心慌，胸悶1周”為主訴入院。既往有白細(xì)胞減少病史，查體：甲狀腺2度腫大，肺部聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺彌漫性干濕啰音，余正常；入院前某院查病理，甲狀腺病理活檢報(bào)告：（甲狀腺）結(jié)締組織內(nèi)惡性腫瘤浸潤(rùn)，傾向低分化癌；查甲功5項(xiàng)均正常。入院后查：血沉23mm/h。白細(xì)胞3.15×109/L，查頸胸部增強(qiáng)CT示：甲狀腺占位；肺部感染，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)少量胸腔積液，考慮胸膜轉(zhuǎn)移；縱膈及雙側(cè)肺門(mén)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；T10、T12椎體高密度結(jié)節(jié)影。肺功能示小氣道阻塞，彌散功能減退，下呼吸道炎癥。脫落細(xì)胞學(xué)及T-SPOT試驗(yàn)陰性暫排除肺結(jié)核。外科診治提出甲狀腺腫瘤晚期，并多發(fā)轉(zhuǎn)移，侵犯氣管致塌陷，無(wú)手術(shù)指征，放化療效果不佳，給予姑息治療。西醫(yī)治以抗感染、止咳化痰，輔以中醫(yī)扶正祛邪?；颊甙Y狀、體征較前稍好轉(zhuǎn)，患方要求出院，診斷：甲狀腺低分化癌、并肺轉(zhuǎn)移、并脊柱轉(zhuǎn)移癌、并縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺部感染，胸腔積液，白細(xì)胞減少癥。
第二次入院（2014年7月16日）：患者咳嗽咯痰再發(fā)加重，伴發(fā)熱、胸悶氣喘、眩暈心慌、陣發(fā)心前區(qū)不適等癥狀。復(fù)查胸部CT提示轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大。支氣管鏡檢查示：氣管分泌物多，抽吸治療后減少。復(fù)查白細(xì)胞明顯下降，予重組人粒細(xì)胞并地榆升白片、鯊肝醇升白。診斷同前，治療以解痙平喘化痰、扶正、抗腫瘤、活血化瘀通絡(luò)、改善心肺循環(huán)為主，輔以中藥治療。經(jīng)治病情穩(wěn)定后出院。
第三次入院（2014年8月20日）：患者病情再發(fā)加重，查腫瘤標(biāo)志物部分項(xiàng)升高，白細(xì)胞仍低，肺部CT示兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，復(fù)查血常規(guī)示感染，予強(qiáng)化抗感染治療；診療大致同前。
第四次入院（2014年10月06日）：患者病情進(jìn)一步加重，伴頭暈心慌、胃脹反酸等癥狀。體征：甲狀腺3度腫大。查肺部CT甲狀腺明顯腫大，余同上。診治大致同前。患者胸悶氣喘、活動(dòng)后加重，急查動(dòng)脈血?dú)夥治觯瑥?fù)查胸部CT均提示胸腔積液增多，予胸腔穿刺抽液術(shù)，后反復(fù)發(fā)熱，查血象升高，給予強(qiáng)化抗感染及對(duì)癥退熱；經(jīng)治病情穩(wěn)定后出院。
第五次入院（2014年11月13日）：患者病情明顯加重，再行胸腔穿刺治療。治療大致同前；后逐漸出現(xiàn)胸悶氣喘加重，端坐呼吸，不能平臥等癥，病情較重，給予多索茶堿、地塞米松抗炎、解痙平喘，癥狀稍有緩解，仍反復(fù)發(fā)作。相繼出現(xiàn)雙下肢中度水腫，急查血像示感染加重，繼續(xù)抗感染；查鉀3.09mmol/L，予氯化鉀針補(bǔ)鉀；患方拒行ICU監(jiān)護(hù)治療?；颊吆粑?、循環(huán)系統(tǒng)等癥狀呈進(jìn)行性加重，出現(xiàn)呼衰，心衰，給予甲潑尼龍針抗炎、呋塞米針利尿減輕心臟負(fù)荷；同時(shí)調(diào)整抗感染方案，停頭孢孟多酯針，改美羅培南抗感染。2014年11月20日02：40患者突發(fā)呼吸困難、口唇紫紺，雙側(cè)瞳孔散大，四末不溫，床邊心電監(jiān)測(cè)提示心率50次/min，呼吸10次/min，血氧50%～60%，急查血?dú)夥治鎏崾緋H：7.249，pCO2：63.0mmHg，pO2：47.3mmHg。建議氣管插管、心肺復(fù)蘇、積極搶救，患方要求放棄救治、拒絕一切搶救措施。當(dāng)日03：20患者生命體征消失，瞳孔散大固定、對(duì)光反射消失，大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，心電圖呈一條直線，宣布臨床死亡。
2.討論
2.1關(guān)于低分化甲狀腺癌的一般知識(shí)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
2.1.1低分化甲狀腺癌（PDTC）
甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)某起源于濾泡細(xì)胞或?yàn)V泡旁細(xì)胞，可將原發(fā)性甲狀腺癌分為濾泡上皮癌和髓樣癌兩類。而濾泡上皮癌又可分為分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌和濾泡狀癌）和未分化癌。而低分化甲狀腺癌（PDTC）即是介于兩者之間的一種甲狀腺濾泡細(xì)胞源性腫瘤。低分化甲狀腺癌的惡性程度較高，易于發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按發(fā)生頻率的高低依次為肺、骨骼和其他軟組織。
2.1.2低分化甲狀腺癌的臨床特點(diǎn)
PDTC最常見(jiàn)的臨床癥狀是較大的無(wú)痛性頸部腫瘤，且無(wú)壓痛，腫瘤體積較大，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難，侵犯神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞，大多數(shù)患者甲狀腺功能正常。肺轉(zhuǎn)移患者主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、胸悶、氣促、咯血絲痰、發(fā)熱、乏力、消瘦、胸痛、兩側(cè)胸水等非特異性的肺部疾病表現(xiàn)。體征上可觸及頸部腫塊或甲狀腺腫大，頸部、鎖骨上或腋窩淋巴結(jié)腫大。血液檢驗(yàn)：肝功異常，血白細(xì)胞減少。低分化癌在核素掃描時(shí)一般為冷結(jié)節(jié)，超聲檢查見(jiàn)大的、回聲不均、邊界不清的實(shí)性腫物。CT可用于檢查浸潤(rùn)程度，常顯示為浸潤(rùn)頸部周?chē)M織的大腫塊，肺和骨轉(zhuǎn)移在診斷時(shí)也常見(jiàn)到?；颊叱跗跓o(wú)腫瘤特異性癥狀，僅表現(xiàn)為甲狀腺2度腫大，肺轉(zhuǎn)移后即出現(xiàn)肺部相應(yīng)癥狀（咳嗽咳痰，甚至胸悶，呼吸困難），后期表現(xiàn)為聲音嘶啞，甲狀腺功能均正常，白細(xì)胞持續(xù)低下等都是甲狀腺癌的典型臨床表現(xiàn)。
2.1.3低分化甲狀腺癌的診斷
甲狀腺癌的診斷需借助甲狀腺超聲及甲狀腺細(xì)胞穿刺活檢（FNA）來(lái)初步篩查，病理診斷作為確診甲狀腺癌的金指標(biāo)。而當(dāng)前診斷甲狀腺癌患者有無(wú)肺轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段是胸部CT掃描等，CT圖像表現(xiàn)為中間彌漫性結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)病灶常呈粟粒狀、圓形或橢圓形，需同肺泡癌于粟粒性肺結(jié)核相鑒別。該患者經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為低分化甲狀腺癌，診斷明確，結(jié)合肺部CT，可確診甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移。
2.1.4低分化型甲狀腺癌的治療
對(duì)于PDTC的治療一直存在爭(zhēng)議，缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。目前，PDTC仍以手術(shù)治療為主，并輔以其他治療方式，甲狀腺全切加合理的淋巴結(jié)清掃是低分化癌的首選治療措施。對(duì)于不具備手術(shù)治療條件者，可進(jìn)行化療和TSH抑制治療等。治療后，應(yīng)定期復(fù)查，并加強(qiáng)隨訪力度，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)應(yīng)及時(shí)處理。專家建議低分化癌肺轉(zhuǎn)移通常采用高劑量131I。131I治療能部分消除低分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病灶，但對(duì)于治療低分化甲狀腺癌的有效率尚缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)，且131I治療甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)有：血常規(guī)——暫時(shí)性骨髓抑制，表現(xiàn)為暫時(shí)性貧血，白細(xì)胞和血小板減少；肺功能——肺組織損傷如放射性肺炎和肺纖維化，引起肺功能的改變；唾液腺功能性損傷，故臨床未得到推廣及使用。
2.1.5關(guān)于低分化型甲狀腺癌的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
研究表明低失分化甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的1.6%，盡管占甲狀腺癌極少的一部分，但是每年死于甲狀腺癌的約一半以上為低失分化甲狀腺癌患者。雖然分化型甲狀腺癌的發(fā)生率在逐年上升，但低失分化甲狀腺癌的發(fā)生率卻呈下降趨勢(shì)。甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素有：①性別因素：女性明顯高于男性；②地理因素：夏威夷，菲律賓和冰島是全世界甲狀腺癌發(fā)病率高發(fā)的三個(gè)地區(qū)；③體質(zhì)指數(shù)：已有研究表明，高BMI與一些癌癥有關(guān)聯(lián)，如食管腺癌、結(jié)腸癌、皮膚黑色素瘤等，其也是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素；④碘攝入異常；⑤輻射。甲狀腺未分化癌預(yù)后最差，而低分化癌的預(yù)后介于分化和未分化型之間，其中以髓樣癌較多見(jiàn)，其次為淋巴瘤、嗜酸性濾泡狀癌，較少見(jiàn)的有島狀癌、鱗狀上皮癌、圓柱細(xì)胞癌、肉瘤、轉(zhuǎn)移性癌等。此類甲狀腺癌相對(duì)少見(jiàn)，預(yù)后與手術(shù)方式密切相關(guān)。不同類型的甲狀腺癌術(shù)式亦不同?；诙检`共識(shí)的PDTC診斷標(biāo)準(zhǔn)必須符合如下診斷要點(diǎn)：①具備甲狀腺濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤的一般特征，且具備島狀、梁狀或?qū)嶓w狀結(jié)構(gòu)；②腫瘤細(xì)胞不具有典型的甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞學(xué)特征；③至少出現(xiàn)如下3種形態(tài)學(xué)特征之一：核扭曲、核分裂相＞3/10個(gè)高倍視野或壞死。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的確診征象。螺旋CT特別是多層螺旋CT能清楚顯示甲狀腺腫塊、大小、形態(tài)、密度、邊緣、對(duì)鄰近組織器官的侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，對(duì)甲狀腺癌的診斷及鑒別診斷具有較重要的臨床意義。另有研究認(rèn)為PDTC診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依賴于病理科醫(yī)師的主觀判斷，因此可能在做出診斷的過(guò)程中因病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)不同而存在差別。應(yīng)用免疫組織化學(xué)、PCR等實(shí)驗(yàn)手段檢測(cè)與PDTC發(fā)病相關(guān)分子標(biāo)志物雖然客觀，但至今仍缺乏特異性分子標(biāo)志物而僅僅停留在模糊的鑒別診斷中。文獻(xiàn)報(bào)道，PDTC最常見(jiàn)的臨床癥狀是較大的無(wú)痛性頸部腫瘤，且無(wú)壓痛，腫瘤體積較大時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難，侵犯神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞，大多數(shù)患者甲狀腺功能正常。目前，PDTC仍以手術(shù)治療為主，并輔以其他治療方式；對(duì)于不具備手術(shù)治療條件者，可進(jìn)行化療和TSH抑制治療等。治療后應(yīng)定期復(fù)查，并加強(qiáng)隨訪力度，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)應(yīng)及時(shí)處理。
2.2該患者病例分析
2.2.1未行甲狀腺癌的早期篩查
面對(duì)甲狀腺癌的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀，早期篩查及早診治，還是減少過(guò)度診斷、治療，歷來(lái)是甲狀腺?？茽?zhēng)論的焦點(diǎn)。甲狀腺癌好發(fā)于中老年女性，患者56歲，女性，為甲狀腺癌的高危人群，且未早期進(jìn)行甲狀腺癌的初步篩查，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不停的生長(zhǎng)繁殖，進(jìn)一步發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移等多處病灶的轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致死亡終點(diǎn)事件的發(fā)生，給我們的啟示是，甲狀腺癌的初步篩查尤其重要，一旦出現(xiàn)甲狀腺癌癥狀，臨床高度懷疑甲狀腺癌的患者，必須首先進(jìn)行癌癥的篩查，以免誤診、漏診給患者帶來(lái)不可逆的終點(diǎn)事件，甲狀腺癌篩查獲益的證據(jù)不多，需要更多前瞻性的研究支持。
2.2.2低分化甲狀腺癌本身病變性質(zhì)差，預(yù)后不良
低分化癌的預(yù)后介于分化和未分化型之間，其中以髓樣癌較多見(jiàn)。低分化癌的發(fā)生可能通過(guò)三種途徑：①乳頭狀癌的部分去分化；②濾泡癌的部分去分化；③直接發(fā)生，不經(jīng)過(guò)高分化癌階段。低分化癌的發(fā)病機(jī)制向我們證明了2點(diǎn)：第一，甲狀腺癌的早期篩查，早期診斷可以阻止或是減慢腫瘤細(xì)胞的惡化進(jìn)展過(guò)程，即由高分化進(jìn)展至低分化，從某方面來(lái)說(shuō)低分化的結(jié)果是可以預(yù)防的；第二，腫瘤細(xì)胞由高分化進(jìn)展至低分化是一個(gè)不可逆的過(guò)程，這就決定了它的惡性程度不可逆，惡性程度高。該患者發(fā)病后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為低分化甲狀腺癌，說(shuō)明本例患者所患的是癌癥中的癌癥，惡性中的惡性，病理惡性程度高導(dǎo)致了最終的死亡終點(diǎn)事件。該患者年齡超過(guò)45歲，腫瘤體積較大，有壞死，高分裂活性，合并有肺、骨及淋巴結(jié)等多處轉(zhuǎn)移，肺部轉(zhuǎn)移可發(fā)生胸腔積液，肺部感染，甚至呼吸衰竭、循環(huán)衰竭，而單單呼吸衰竭，就可以導(dǎo)致死亡，且患者白細(xì)胞持續(xù)低下，影響到血液系統(tǒng)，表明患者預(yù)后欠佳，這提示醫(yī)師重視甲狀腺癌發(fā)病后的病灶轉(zhuǎn)移情況，尤其是肺轉(zhuǎn)移患者，以此提升療效、促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸、改善患者預(yù)后質(zhì)量。2.2.3該患者甲狀腺癌的經(jīng)典治療方案未得以實(shí)施甲狀腺癌治療的經(jīng)典方案是：手術(shù)＋甲狀腺癌碘131治療＋甲狀腺激素抑制。而PDTC仍以手術(shù)治療為主，并輔以其他治療方式，甲狀腺全切加合理的淋巴結(jié)清掃是低分化癌的首選治療措施。手術(shù)治療指征：第一，分化型甲狀腺癌；第二，無(wú)遠(yuǎn)端多處轉(zhuǎn)移者；該患者病理證實(shí)為低分化甲狀腺癌，且發(fā)現(xiàn)已出現(xiàn)肺、骨等遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，故無(wú)手術(shù)指征。對(duì)于不具備手術(shù)治療條件者，可進(jìn)行化療和TSH抑制治療等，治療后，應(yīng)定期復(fù)查，并加強(qiáng)隨訪力度，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)應(yīng)及時(shí)處理。另專家建議低分化癌肺轉(zhuǎn)移通常采用高劑量。該患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，即發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移——肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，也未進(jìn)行化療和TSH抑制治療，而放射性碘治療及外照射治療因作用尚未完全明確而未施行，給臨床醫(yī)師的治療帶來(lái)困難，加之疾病末期，患者家屬幾乎采取的是一種“放棄治療”，醫(yī)師提出的各種治療方案都被患者家屬拒絕，依從性差，故臨床僅給予肺轉(zhuǎn)移灶并發(fā)癥的對(duì)癥處理，屬于內(nèi)科姑息療法，治療效果欠佳，病情逐漸惡化進(jìn)展，導(dǎo)致死亡。綜合諸多方面因素，甲狀腺癌早期篩查的缺失，疾病本身的病變性質(zhì)，患方的消極治療態(tài)度，科學(xué)治療方案的無(wú)法執(zhí)行等多方面因素導(dǎo)致患者死亡事件的發(fā)生，提示我們要加強(qiáng)甲狀腺癌的篩查，早期預(yù)防腫瘤的產(chǎn)生，防治腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，提高帶瘤生存率，降低死亡事件的發(fā)生。
