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臨床質(zhì)譜LDT最新政策匯總，醫(yī)院開展LDT體外診斷試劑試點(diǎn)

2023.5.18

在美國，實(shí)驗(yàn)室自建方法（LDT）包括所有未經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，以及FDA批準(zhǔn)后又經(jīng)過實(shí)質(zhì)性修改的方法。被允許使用的LDT必須與FDA批準(zhǔn)的方法具有相同的分析質(zhì)量水平。在紐約州，LDT僅在經(jīng)過嚴(yán)格的審查程序批準(zhǔn)后才能用于臨床樣品的檢測(cè)。通過對(duì)紐約州衛(wèi)生廳審批的與臨床質(zhì)譜LDT方法學(xué)相關(guān)的一千多篇文獻(xiàn)的查閱和分析，本研究總結(jié)了其中存在的主要問題，并對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行了解析，提出解決方案。這些問題主要來源于7個(gè)方面，包括色譜、內(nèi)標(biāo)、方法驗(yàn)證中所使用的樣品基質(zhì)、線性驗(yàn)證、基質(zhì)效應(yīng)、參考區(qū)間和室內(nèi)質(zhì)量控制。

實(shí)驗(yàn)室自建方法（laboratory developed test，LDT）起初是指由實(shí)驗(yàn)室自行設(shè)計(jì)、生產(chǎn)并在實(shí)驗(yàn)室所屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部用于患者體外診斷的測(cè)試方法。其檢測(cè)原理和操作方法相對(duì)簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)低，主要用于診斷罕見疾病，比如，宮頸癌細(xì)胞顯微鏡檢查方法。

而如今在美國，盡管LDT測(cè)試只允許在獲得CLIA′88認(rèn)證資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，但由于LDT方法經(jīng)常含有未經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）監(jiān)管的成分，并且常用于常見疾病的診斷和治療，所以與起初相比，其應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。隨著科技的發(fā)展，LDT方法學(xué)也變得多樣化并且更加復(fù)雜，在臨床診斷和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

紐約衛(wèi)生廳是FDA委托的LDT的第三方評(píng)審單位，其評(píng)審范圍包括：所有未經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的LDT；已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)，但經(jīng)過重大修改的體外診斷試劑。除此之外，還包括：分析物特異性試劑，如抗體檢測(cè)及核酸測(cè)序試劑；用于產(chǎn)品開發(fā)而非臨床使用的試劑方法產(chǎn)品；僅供科研使用的試劑/方法產(chǎn)品。紐約州法規(guī)規(guī)定符合上述情況的LDT經(jīng)審批后方可由紐約州衛(wèi)生廳認(rèn)證的臨床實(shí)驗(yàn)室用于臨床檢測(cè)。自2003年4月至2019年末，紐約衛(wèi)生廳審批的LDT方法總數(shù)超過15 000件，其中質(zhì)譜方法占10%~15%。

LDT評(píng)審內(nèi)容

在LDT評(píng)審過程中，主要的審閱內(nèi)容包括以下方面：（1）分析方法和臨床有效性驗(yàn)證；（2）采樣：樣品采集和運(yùn)輸?shù)臈l件，以及接受/拒絕樣品的標(biāo)準(zhǔn)；（3）試劑：組成、制備程序、存儲(chǔ)條件及穩(wěn)定性；（4）校準(zhǔn)/標(biāo)準(zhǔn)品：來源、純度、校準(zhǔn)液制備程序、存儲(chǔ)條件要求、穩(wěn)定性、批間差及接受/拒絕標(biāo)準(zhǔn)；（5）內(nèi)標(biāo)：性質(zhì)、來源、純度、內(nèi)標(biāo)液制備程序和存儲(chǔ)條件要求；（6）室內(nèi)質(zhì)量控制（quality control，QC）：質(zhì)控物材料的性質(zhì)、制備程序、存儲(chǔ)條件、穩(wěn)定性、批間差及接受和拒絕標(biāo)準(zhǔn)；QC的濃度和頻率；QC通過/失敗的標(biāo)準(zhǔn)及失敗后采取的措施；（7）方法操作過程：樣品處理過程、色譜條件和質(zhì)譜的參數(shù)；（8）結(jié)果報(bào)告：結(jié)果的計(jì)算、參考范圍和解釋；（9）自運(yùn)行或無官方室間質(zhì)評(píng)項(xiàng)目的質(zhì)量評(píng)價(jià)方式。

其中在方法驗(yàn)證方面，主要的評(píng)審內(nèi)容包括：分析靈敏度（最低檢測(cè)濃度及最低定量濃度）；精密度（日內(nèi)和日間）；正確度（或準(zhǔn)確度），包括方法比對(duì)和/或加標(biāo)回收率試驗(yàn)；稀釋線性；可報(bào)告范圍；攜帶污染；患者樣品穩(wěn)定性；分析特異性；干擾評(píng)估；基質(zhì)效應(yīng)和參考范圍。

臨床檢驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)(LDTs)

時(shí)間	政策及通知發(fā)布
2013.9月	國衛(wèi)醫(yī)醫(yī)護(hù)便函?【2013】第103號(hào) 國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局《關(guān)于同意開展個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)的函》
個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、北京博奧醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所等三家單位。
2014.1月	深圳市發(fā)展和改革委員會(huì) 《深圳國際生物谷總體發(fā)展規(guī)劃(2013-2020年)》研究借鑒“實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)檢測(cè)方法”（LDTs）等先進(jìn)國家或地區(qū)的監(jiān)管模式，吸引一批臨床基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)入駐，穩(wěn)步推廣基因檢測(cè)服務(wù)。
2019.9月	滬府發(fā)〔2019〕16號(hào) 《健康上海行動(dòng)（2019-2030年）》發(fā)展實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）。建立完善實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）的管理要求和技術(shù)規(guī)范，實(shí)施LDT試點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)各臨床實(shí)驗(yàn)室LDT項(xiàng)目開展情況的監(jiān)管，評(píng)估LDT試點(diǎn)工作開展的情況及效果，逐步推廣LDT臨床應(yīng)用，開展LDT項(xiàng)目培訓(xùn)與國際交流。至2022年，探索推進(jìn)LDT的臨床研究應(yīng)用，以加強(qiáng)醫(yī)學(xué)科學(xué)的創(chuàng)新研究和成果轉(zhuǎn)化，滿足臨床的實(shí)際需求，促進(jìn)健康服務(wù)業(yè)的新一輪發(fā)展。至2030年，深入開展LDT臨床研究應(yīng)用，推進(jìn)健康服務(wù)業(yè)發(fā)展。
2021.2月	國務(wù)院令第739號(hào) 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第53條：對(duì)國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定。
2021.7月	中共中央國務(wù)院《關(guān)于支持浦東新區(qū)高水平改革開放打造社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)引領(lǐng)區(qū)的意見》允許有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)要求開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。
涉及單位：浦東新區(qū)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
2021.12月	滬府辦發(fā)【2021】31號(hào) 上海市政府辦公廳《關(guān)于推進(jìn)上海市公立醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展的實(shí)施方案》允許有條件的醫(yī)院按照國家要求開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。
2022.4月	《廣州市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十四五”規(guī)劃》積極支持實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）試點(diǎn)，有條件允許LDT項(xiàng)目服務(wù)于臨床推廣。
2022.4月	廣州市發(fā)改委《廣州市加快推進(jìn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展實(shí)施方案》（三）發(fā)展實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）項(xiàng)目。支持第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展LDT項(xiàng)目業(yè)務(wù)，探索形成有關(guān)指導(dǎo)原則和管理辦法，通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)試點(diǎn)、項(xiàng)目備案等措施，有條件允許自主創(chuàng)新、已驗(yàn)證安全性和有效性的LDT項(xiàng)目服務(wù)于臨床推廣。
2022年8月，廣州市發(fā)改委組織會(huì)議，生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟及金域、達(dá)安臨檢、萬孚、華銀、燃石、基準(zhǔn)醫(yī)療等代表參加會(huì)議。
2022.10月	杭政辦函【2022】59號(hào) 杭州市人民政府辦公廳《關(guān)于加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》積極支持實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）試點(diǎn)，有條件允許LDT項(xiàng)目服務(wù)于臨床推廣。
2022.10月	滬衛(wèi)醫(yī)改【2022】11號(hào) 上海市衛(wèi)健委《關(guān)于開展上海市公立醫(yī)院高質(zhì)量試點(diǎn)工作的通知》通知附件2試點(diǎn)單位推進(jìn)公立醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展重點(diǎn)任務(wù)：有條件的醫(yī)院可按照有關(guān)規(guī)定開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。 (試點(diǎn)單位中的市級(jí)醫(yī)院和區(qū)屬醫(yī)院，輔導(dǎo)試點(diǎn)單位參照實(shí)施。）
試點(diǎn)單位：中山醫(yī)院、華山醫(yī)院、復(fù)旦婦產(chǎn)科醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、仁濟(jì)醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)中心、上海市第一人民醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心、龍華醫(yī)院、曙光醫(yī)院等10家市級(jí)醫(yī)院；東方醫(yī)院、徐匯區(qū)中心醫(yī)院、同仁醫(yī)院、復(fù)旦金山醫(yī)院、上海市第五人民醫(yī)院、楊浦區(qū)中心醫(yī)院、中山醫(yī)院青浦分院、松江區(qū)中心醫(yī)院、普陀區(qū)中心醫(yī)院、上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等10家區(qū)級(jí)醫(yī)院。輔導(dǎo)試點(diǎn)單位：新華醫(yī)院、上海市第六人民醫(yī)院、上海市第十人民醫(yī)院、復(fù)旦腫瘤醫(yī)院、上海市胸科醫(yī)院、復(fù)旦耳鼻喉科醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、復(fù)旦兒科醫(yī)院、上海市一婦嬰、上海市兒童醫(yī)院、同濟(jì)口腔醫(yī)院等11家市級(jí)醫(yī)院；嘉定區(qū)中心醫(yī)院、奉賢區(qū)中心醫(yī)院、浦東醫(yī)院、閘北中心醫(yī)院、上海市第四人民醫(yī)院、崇明醫(yī)院、吳淞中心醫(yī)院、第九人民醫(yī)院黃埔分院、上海市第七人民醫(yī)院等9家區(qū)屬醫(yī)院。
2022.12月	藥監(jiān)綜械注【2022】101號(hào) 國家藥監(jiān)局綜合司、國家衛(wèi)健委辦公廳《關(guān)于開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)的工作通知》
涉及單位：北京協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院。
2023.1月	全國醫(yī)療器械監(jiān)督管理工作會(huì)議支持重點(diǎn)區(qū)域監(jiān)管創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，持續(xù)夯實(shí)注冊(cè)管理法制基礎(chǔ)，扎實(shí)開展自制試劑試點(diǎn)，維護(hù)注冊(cè)管理良好秩序，加強(qiáng)審評(píng)審批能力建設(shè)，強(qiáng)化臨床試驗(yàn)管理，持續(xù)深化專項(xiàng)整治。
2023.3月	滬藥監(jiān)械注【2023】55號(hào) 上海市藥品監(jiān)督管理局，上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)《上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)實(shí)施方案》
涉及單位：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院。

2021年2月9日，國務(wù)院總理李克強(qiáng)簽署第739號(hào)國務(wù)院令，公布新《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(以下簡(jiǎn)稱《條例》)。為貫徹實(shí)施新《條例》，落實(shí)醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革要求，建立更加科學(xué)的醫(yī)療器械監(jiān)督管理制度，加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)管理，國家藥監(jiān)局組織對(duì)原《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行修訂。?

中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)? 全文鏈接：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20210319202057136.html

2021年8月26日，國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)，國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)公布。國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局2021年第11次局務(wù)會(huì)議審議通過《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（簡(jiǎn)稱兩個(gè)《辦法》），自2021年10月1日起施行。

國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局?全文鏈接：?https://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202108/t20210831_334228.html

國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局??全文鏈接：https://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202108/t20210831_334232.html

藥監(jiān)綜械注【2022】101號(hào)

國家藥監(jiān)局綜合司、國家衛(wèi)健委辦公廳《關(guān)于開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)的工作通知》紅頭文件全文

滬藥監(jiān)械注【2023】55號(hào)

上海市藥品監(jiān)督管理局，上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)《上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)實(shí)施方案》紅頭文件全文

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