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表達(dá)GABA受體的小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性重塑和修剪抑制性突觸

2021.7.13

　　從小狗的叫聲到雨滴打在窗戶(hù)上的聲音，我們的大腦每秒鐘都會(huì)收到無(wú)數(shù)的信號(hào)。大多數(shù)時(shí)候，我們不理睬無(wú)關(guān)緊要的線索---蒼蠅的嗡嗡聲、樹(shù)上樹(shù)葉的輕柔沙沙聲---而注意重要的線索---汽車(chē)?yán)嚷?、敲門(mén)聲。這使我們能夠在我們周?chē)氖澜缰谢顒?dòng)、導(dǎo)航，甚至是生存。

　　大腦篩選這種無(wú)休止的信息流的非凡能力是由數(shù)十億個(gè)突觸組成的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所實(shí)現(xiàn)的，突觸是調(diào)節(jié)細(xì)胞之間信號(hào)傳輸?shù)奶厥膺B接。這些連接有的抑制信號(hào)傳輸，有的加快信號(hào)傳輸--這是以毫秒為單位的平衡行為，確保我們的大腦以最高效率運(yùn)作。

　　如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)這種抑制和興奮之間的微妙平衡至少部分是由高度專(zhuān)業(yè)化的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群---大腦的常駐免疫細(xì)胞---維持的，它們?cè)诘挚垢腥竞颓謇砑?xì)胞碎片方面的作用是眾所周知的。這項(xiàng)研究在小鼠身上進(jìn)行，首次揭示了這群特殊的免疫細(xì)胞能夠精細(xì)地檢測(cè)抑制性突觸并專(zhuān)門(mén)與抑制性突觸（即減緩細(xì)胞間信息流動(dòng)的連接）接觸。相關(guān)研究結(jié)果于2021年7月6日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits”。

　　論文第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦尼克研究所神經(jīng)生物學(xué)研究員Emilia Favuzzi說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)，特定免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞在早期大腦發(fā)育過(guò)程中進(jìn)行了重要的交流，并形成了對(duì)建立平衡的大腦連線至關(guān)重要的相互作用。我們的觀察表明，小膠質(zhì)細(xì)胞與特定類(lèi)型的突觸進(jìn)行了復(fù)雜的相互作用，它們瞄準(zhǔn)這些突觸，并以一個(gè)突觸接一個(gè)突觸的方式塑造神經(jīng)系統(tǒng)。這是我們第一次發(fā)現(xiàn)，某些類(lèi)型的小膠質(zhì)細(xì)胞被招募到某些類(lèi)型的突觸，并以一種非常特異性的方式與它們接觸?！?/p>

　　此外，這項(xiàng)研究還顯示，這些細(xì)胞通過(guò)直接的身體接觸與抑制性突觸相互作用，這是先進(jìn)的成像技術(shù)使得這些作者能夠?qū)崟r(shí)觀察小鼠大腦中的細(xì)胞如何相互作用的首次觀察。

　　這些實(shí)驗(yàn)表明，這種接觸是通過(guò)位于小膠質(zhì)細(xì)胞表面的GABA受體發(fā)生的，并使這些細(xì)胞與釋放GABA的抑制性突觸精確接觸。GABA是大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞起著制動(dòng)作用。這項(xiàng)研究顯示，GABA似乎作為一種引誘信號(hào)作用于特定的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群，邀請(qǐng)這些細(xì)胞盡情享用釋放GABA的抑制性突觸。

　　此外，這些實(shí)驗(yàn)顯示，這一過(guò)程是通過(guò)三個(gè)步驟進(jìn)行的：移動(dòng)、識(shí)別和攝取。這項(xiàng)研究表明，對(duì)GABA敏感的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬抑制性突觸的方式與這些細(xì)胞吞噬病原體或細(xì)胞垃圾的方式很相似。

　　這些作者說(shuō)，這些見(jiàn)解可能為大腦中神經(jīng)連線出現(xiàn)差錯(cuò)的疾病開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了重要的線索。這樣的缺陷會(huì)破壞興奮和抑制之間的微妙平衡，并導(dǎo)致感官知覺(jué)上的嚴(yán)重功能失調(diào)---從一個(gè)極端的感覺(jué)過(guò)度刺激到另一個(gè)極端的感覺(jué)遲鈍。這類(lèi)感覺(jué)障礙經(jīng)常出現(xiàn)在自閉癥譜系障礙、多動(dòng)癥（ADHD）或精神分裂癥等疾病中。

　　Favuzzi補(bǔ)充說(shuō)，“在不遠(yuǎn)的將來(lái)，我們可以通過(guò)招募特定的小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)重塑和修剪特定的突觸，尋找方法來(lái)選擇性地切換或調(diào)整大腦中興奮性和抑制性連接之間的平衡?！?/p>

　　專(zhuān)家和全才

　　長(zhǎng)期以來(lái)，小膠質(zhì)細(xì)胞因其在識(shí)別和消除微生物以及清理中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞碎片方面的作用而聞名。但是最近的研究已發(fā)現(xiàn)，這些收集垃圾的細(xì)胞也可能兼職作為大腦連線的調(diào)節(jié)者。它們通過(guò)幫助建立神經(jīng)連接，然后通過(guò)修剪它們來(lái)移除不再需要的突觸，從而組裝大腦的神經(jīng)回路。越來(lái)越多的研究為這些免疫細(xì)胞提供了新的視角，表明它們?cè)诖竽X連線方面可以發(fā)揮多種作用。

　　然而，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是如何精確地完成它們的突觸調(diào)節(jié)工作的，這仍然是一個(gè)謎，而這些新的研究結(jié)果正開(kāi)始解開(kāi)這個(gè)謎。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可以選擇性地附著和接觸抑制性或興奮性突觸，對(duì)其中的一種突觸（抑制性突觸或興奮性突觸）表現(xiàn)出驚人的分子親和力。

　　最初的一組實(shí)驗(yàn)顯示，剔除小鼠細(xì)胞中的所有小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)破壞抑制性和興奮性神經(jīng)連接，這一發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝，它表明小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)影響兩種類(lèi)型的神經(jīng)連接。但是，當(dāng)這些作者特別關(guān)注細(xì)胞表面表達(dá)GABA受體的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群時(shí)，他們觀察到這些細(xì)胞只尋找并接觸釋放GABA的抑制性突觸。

　　在另一項(xiàng)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，這些作者從這些特定的小膠質(zhì)細(xì)胞中移除GABA受體。當(dāng)他們這樣做時(shí)，這些細(xì)胞失去了對(duì)抑制性突觸的胃口。與擁有完整GABA受體的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，這些經(jīng)過(guò)基因改造而缺乏GABA受體的小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性突觸形成的連接非常少。與此同時(shí)，從小膠質(zhì)細(xì)胞中移除GABA受體對(duì)興奮性突觸沒(méi)有影響，再次強(qiáng)調(diào)了它們對(duì)特定類(lèi)型突觸的親和力。

圖片來(lái)自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.018。

　　在小膠質(zhì)細(xì)胞上缺乏GABA受體的小鼠有大量的抑制性突觸，并在其神經(jīng)元中表現(xiàn)出高水平的抑制性信號(hào)傳導(dǎo)。相比之下，他們的興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)仍然沒(méi)有改變。

　　接下來(lái)，通過(guò)使用一種名為MERFISH的新成像技術(shù)，這些作者能夠在小鼠身上觀察到并區(qū)分小膠質(zhì)細(xì)胞亞型。然后，他們以顆粒狀的精確度測(cè)量了小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)在GABA受體存在或不存在的情況下的變化。

　　在最后一步，這些作者想確定從小膠質(zhì)細(xì)胞中移除GABA受體是否會(huì)在事實(shí)上導(dǎo)致小鼠的行為變化。確實(shí)如此。小膠質(zhì)細(xì)胞表面上缺乏GABA受體的年輕小鼠表現(xiàn)出過(guò)度抑制反應(yīng)的特征--它們不感興趣，不參與，比它們的同伴跑得少，跳得少，冒險(xiǎn)離開(kāi)它們周?chē)h(huán)境的次數(shù)也少得多，對(duì)探索它們周?chē)目臻g沒(méi)有興趣。

　　但是，當(dāng)這些小鼠長(zhǎng)大到成年時(shí)，有趣的事情發(fā)生了。當(dāng)完全長(zhǎng)大后，它們變得越來(lái)越好動(dòng)。它們跑得更快，跳得更多，并大膽地探索它們的環(huán)境。事實(shí)上，當(dāng)這些作者分析突觸的類(lèi)型和數(shù)量時(shí)，他們觀察到年輕小鼠中過(guò)多的抑制性突觸在成年后變成了抑制性突觸不足。他們說(shuō)，這一有點(diǎn)反直覺(jué)的發(fā)現(xiàn)提示著存在一種過(guò)度補(bǔ)償機(jī)制在發(fā)揮作用。

　　Fishell說(shuō)，綜合來(lái)看，這些見(jiàn)解為開(kāi)發(fā)能夠校正突觸連線缺陷的治療方法奠定了基礎(chǔ)?！半S著對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的類(lèi)型和專(zhuān)門(mén)化有了更好的了解，我們可以開(kāi)始設(shè)計(jì)治療方法，以便在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)時(shí)對(duì)其進(jìn)行校正?！?/p>

突觸小膠質(zhì)細(xì)胞 gaba

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