吳浩教授Nature發(fā)布重要免疫成果
抗生素對(duì)某些細(xì)菌感染不起作用這一問題正日益引起人們的關(guān)注，敗血癥也是如此——作為免疫系統(tǒng)的最后一搏，無法對(duì)感染發(fā)動(dòng)攻擊，其自身最終將是致命的。在發(fā)表于7月7日《自然》（Nature）雜志上的研究報(bào)告中，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員描述了控制敗血癥及引發(fā)它的失控性細(xì)菌感染的潛在途徑。
波士頓兒童醫(yī)院的吳浩（Hao Wu）教授和Judy Lieberman博士是這項(xiàng)研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者。吳浩教授的主要研究方向是通過X射線晶體學(xué)手段，同時(shí)結(jié)合其他生物物理學(xué)和生物化學(xué)方法，研究細(xì)胞應(yīng)答外 部信號(hào)導(dǎo)致的增殖或死亡過程，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的蛋白質(zhì)之間的相互作用。其在免疫學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等綜合領(lǐng)域做出了出色的成績，是在美優(yōu)秀的女華 人結(jié)構(gòu)生物學(xué)家。
2012年，吳浩教授在Cell雜志上發(fā)表文章指出，淀粉樣蛋白沉積物常被視為垃圾——阻塞細(xì)胞的有毒廢物，她的研究小組證實(shí)至少有一種類型的淀粉樣蛋白在生理信號(hào)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
在美國敗血癥每年奪去25萬人的生命，是全球新生兒和兒童最大的殺手。像抗生素耐藥感染一樣，它沒有很好的治療方法。通過細(xì)致的實(shí)驗(yàn)，波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的科學(xué)家們揭示出了對(duì)于敗血癥及阻止細(xì)菌攻擊至關(guān)重要的決定性細(xì)胞事件。
近期的研究表明，一有細(xì)菌入侵的跡象出現(xiàn)，稱作為炎癥小體（inflammasome）的蛋白質(zhì)復(fù)合物就會(huì)被激活。這種激活會(huì)觸發(fā)一個(gè)叫做炎癥壞死（pyroptosis）的過程——感染細(xì)胞破裂，釋放出細(xì)菌以及一些化學(xué)信號(hào)發(fā)出免疫警報(bào)。但這需要一個(gè)平衡：過強(qiáng)的警報(bào)可觸發(fā)敗血癥，引起致命的血管和器官損傷。
Lieberman博士說：“免疫系統(tǒng)在試圖拼命控制感染，但如果細(xì)菌勝出，免疫反應(yīng)可以殺死患者。由于尚未充分了解觸發(fā)它的元件，大多數(shù)嘗試去平息這種免疫反應(yīng)的努力在臨床治療敗血癥時(shí)都不起作用?！?/p>
一旦活化，炎癥小體會(huì)激活caspases酶將一種叫做gasdermin D切成兩部分。這種裂解釋放出了gasdermin D的活性片段gasdermin-D-NT。但人們一直不清楚這是如何引起炎癥壞死的。
吳浩、Lieberman和同事們現(xiàn)在證實(shí)，gasdermin-D-NT擊出了一通組合拳。一方面，它在感染細(xì)胞的細(xì)菌細(xì)胞膜上打孔并殺死它們。 它也在宿主細(xì)胞膜上穿孔，引起炎癥性壞死——?dú)⑺兰?xì)胞，釋放出了細(xì)菌和免疫警報(bào)信號(hào)。研究小組發(fā)現(xiàn)，附近的未感染細(xì)胞安然無恙。
其次，研究小組發(fā)現(xiàn)gasdermin-D-NT直接殺死了細(xì)胞外的細(xì)菌，包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和李斯特菌。在培養(yǎng)皿中，整件事在5分鐘內(nèi)迅速地發(fā)生。
盡管現(xiàn)在還需要在感染和敗血癥動(dòng)物模型中重復(fù)這些研究結(jié)果，但Lieberman相信可以利用對(duì)gasdermin-D-NT作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)來幫助治療高度危險(xiǎn)的細(xì)菌感染。
Lieberman說：“由于廣泛存在的抗生素耐藥，我們必須考慮其他的策略。由于這一片段可以殺死細(xì)菌而不影響未感染宿主細(xì)胞，我們可以想象直接注射這一片段，來特異性地治療與抗生素耐藥菌有關(guān)的局部感染?！?/p>
對(duì)于敗血癥，Lieberman推測可以采用一些抑制或阻斷gasdermin-D-NT的方法，例如用一些抗生素或治療策略來靶向caspase酶。
來自一些實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和小鼠研究的結(jié)果表明，采用小劑量的一類特殊的獲批抗癌藥物——拓?fù)洚悩?gòu)酶1 （topoisomerase 1 ,top1)抑制劑，或許可以保護(hù)機(jī)體免于過度的抗感染免疫反應(yīng)，這些感染有時(shí)可導(dǎo)致敗血癥。這項(xiàng)研究發(fā)表在2016年4月28日的Science雜志上。
來自愛丁堡大學(xué)MRC炎癥研究中心的科學(xué)家們揭示出了，免疫系統(tǒng)阻止我們腸道中的細(xì)菌滲入血液中引起敗血癥一類全身性炎癥的機(jī)制。并幫助解釋了盡管 在我們的腸道中自然存在大量的細(xì)菌，我們卻不會(huì)遭受更多感染的原因。研究發(fā)現(xiàn)有可能會(huì)改善對(duì)危及生命的感染的治療和預(yù)防。他們的論文發(fā)布在2016年3月 的Science雜志上。
